庫(kù)欣綜合征檢查

1.糖皮質(zhì)激素增高，晝夜的分泌節(jié)律消失。

　　(1)尿中17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OH)增高，

大于20mg/24h，如超過(guò)25mg/24h，則診斷意義更大。

　　(2)尿中游離皮質(zhì)醇(F)增高，

超過(guò)110μg/24h。由于尿中F反映24h的皮質(zhì)醇水平，受其他因素影響比血中皮質(zhì)醇小，故診斷價(jià)值較高。

　　(3)血漿中皮質(zhì)醇的基礎(chǔ)值(早晨8時(shí))增高，

晝夜節(jié)律消失。正常人血漿中皮質(zhì)醇的分泌有晝夜節(jié)律，一般早上8時(shí)分泌最高，下午4時(shí)為8時(shí)的一半，夜間12時(shí)為下午4時(shí)的一半。而庫(kù)欣病患者下午4時(shí)與夜間12時(shí)的分泌量不減少，甚至更高，正常的晝夜分泌節(jié)律消失。當(dāng)然在測(cè)定血中皮質(zhì)醇時(shí)，要排除時(shí)差等因素對(duì)晝夜節(jié)律的影響，防止假庫(kù)欣病。

　　2.血漿中的ACTH測(cè)定

可鑒別ACTH依賴型庫(kù)欣病與非ACTH依賴型庫(kù)欣病。ACTH也有晝夜分泌節(jié)律，早上8時(shí)最高(空腹基礎(chǔ)值10～100pg/ml)，晚上最低;庫(kù)欣病病人ACTH的晝夜節(jié)律消失。腎上腺增生和異位ACTH綜合征時(shí)，血漿中的ACTH測(cè)定值高于正常，特別是后者更加明顯，通常大于200pg/ml;而腎上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮質(zhì)醇，對(duì)垂體的ACTH有明顯的反饋抑制，其血漿中ACTH的測(cè)定值低于正常。ACTH測(cè)定值有時(shí)不太穩(wěn)定，因ACTH為脈沖式分泌，血漿濃度變化大，且易受溫度影響而被肽酶破壞，并易吸附在玻璃管壁上，所以要用帶有肝素的塑料管收集血標(biāo)本，低溫送至實(shí)驗(yàn)室，還必須盡快分離血漿，凍存待測(cè)或盡早測(cè)定。ACTH增高有臨床意義，ACTH低時(shí)則要排除操作時(shí)的影響因素。

　　3.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)

　　(1)午夜1mg法地塞米松抑制試驗(yàn)：

午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8時(shí)測(cè)血中的游離皮質(zhì)醇(F)，如比對(duì)照日下降50%，稱可以抑制;不能抑制的，庫(kù)欣綜合征可能性較大。此法能鑒別出大部分的“庫(kù)欣”與“非庫(kù)欣”，而且方法簡(jiǎn)便，常被作為庫(kù)欣綜合征的篩選試驗(yàn);假陽(yáng)性反應(yīng)可見于那些服過(guò)苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代謝藥物的病人，那些接受雌激素治療或他莫昔芬(tamoxifen，可增加皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白)等的病人，以及患有內(nèi)源性壓抑的病人。因?yàn)榇嬖诩訇?yáng)性，也有的醫(yī)院做午夜1.5mg地塞米松抑制試驗(yàn)。

　　(2)2mg地塞米松2天法抑制試驗(yàn)(Liddle試驗(yàn))：

連續(xù)2天口服地塞米松0.5mg，每6小時(shí)1次或0.75mg，每8小時(shí)1次，每天分別測(cè)服藥后的血中游離皮質(zhì)醇(F)與24h尿中的F，如果服藥后血中的F，24h尿中的F比服藥前降低50%以上，稱可以抑制，則排除“庫(kù)欣”的診斷;反之，可確診為庫(kù)欣綜合征，再進(jìn)一步做庫(kù)欣的病因鑒別診斷。Liddle試驗(yàn)也存在15%～20%的假陽(yáng)性反應(yīng)，必須與24h尿中的F等結(jié)合在一起分析，以提高診斷的準(zhǔn)確率。

　　4.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)

　　(1)8mg地塞米松2天法：

連續(xù)2天服用地塞米松(2mg，每6小時(shí)1次)，服藥后的血中F和24h尿中的F與對(duì)照天相比下降50%.以上，為可以抑制，為增生型庫(kù)欣，反之為不抑制，考慮為腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌。異位ACTH綜合征和某些結(jié)節(jié)性增生患者，可結(jié)合其他化驗(yàn)、試驗(yàn)，進(jìn)一步鑒別。

　　(2)過(guò)夜8mg地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)法：

過(guò)夜8mg法為簡(jiǎn)化的大劑量DST，對(duì)庫(kù)欣病的診斷敏感性為88%，而特異性略低，約60%。如果在服藥前的8：00，8：30，9：00和服地塞米松后次晨7：00，8：00，9：00及10：00取血測(cè)ACTH及皮質(zhì)醇，可改良過(guò)夜8mg DST，使敏感性提高。

　　5.CRH興奮試驗(yàn)

對(duì)用大劑量8mg DST不能鑒別的病人，可做CRH興奮試驗(yàn)。

　　方法：用皮下埋管法開放靜脈，先取血測(cè)ACTH作對(duì)照，然后注射CRH 1μg/kg或100μg/次，分別于注射前15min，注射后0、15、30、60min采血，測(cè)ACTH。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F，反饋抑制垂體，故測(cè)定基礎(chǔ)值低于正常人，注射CRH后無(wú)明顯興奮，即沒有高峰。異位ACTH綜合征時(shí)，血中ACTH不受CRH影響，故ACTH測(cè)定基礎(chǔ)值很高，也沒有興奮高峰。而腎上腺皮質(zhì)增生的病人，不論是垂體微腺瘤引起雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽錾?，還是結(jié)節(jié)性增生，其基礎(chǔ)ACTH都較高，且能被CRH興奮，注射CRH后ACTH有高峰值。

　　Kay等總結(jié)CRH興奮試驗(yàn)的結(jié)果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH>50%，血中的F>20%為陽(yáng)性反應(yīng)，提示垂體性庫(kù)欣病，而ACTH升高<50%，血中F<20%為陰性反應(yīng)，提示異位ACTH綜合征，或腎上腺源性庫(kù)欣綜合征。但實(shí)踐證實(shí)，腎上腺增生病時(shí)CRH試驗(yàn)存在10%的假陰性。目前有人提出聯(lián)合運(yùn)用精氨酸加壓素(AVP)做CRH試驗(yàn)。我院曾用神經(jīng)垂體后葉素(神經(jīng)垂體素)替代AVP與CRH聯(lián)合運(yùn)用，做興奮試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)于垂體性庫(kù)欣(不論是雙腎上腺?gòu)浡栽錾€是結(jié)節(jié)性增生)時(shí)，注射神經(jīng)垂體后葉素與CRH后，ACTH都能升高，升高的絕對(duì)值超過(guò)20pg/ml，其血中F的升高絕對(duì)值超過(guò)7μg/dl，而腎上腺源性庫(kù)欣(如腎上腺腺瘤)時(shí).ACTH的增加值小于20pg/ml，血中F的增加值小于7/μg/dl。

　　6.其他試驗(yàn)

　　(1)美替拉酮

(甲吡酮，化學(xué)名雙吡啶異丙酮，Su4885，mitopirone，metyrapone)試驗(yàn)：

　　該藥可抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成中所需的11-β-羥化酶，使11-脫氧皮質(zhì)醇等中間產(chǎn)物增多，而皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的合成減少，尿中17-生酮類固醇(17-KGS)或17-OHCS的排量顯著增加。

　　方法：

　　口服法：美替拉酮2～3g/d，分4～6次口服，連服1～2天。

　　靜脈滴注法：美替拉酮30mg/kg或1.5～2.0g加入500ml生理鹽水中，4h滴完。

　　凡垂體-腎上腺皮質(zhì)功能正常者，試驗(yàn)后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮質(zhì)增生的結(jié)果同上，而皮質(zhì)腫瘤者分泌呈自主性，除少數(shù)腺瘤外，一般無(wú)反應(yīng)，異源ACTH綜合征者部分可增高。

　　(2)米非司酮

(商品名：息隱，Ru486，mifepristone)興奮試驗(yàn)：Ru486能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制糖皮質(zhì)激素與其受體結(jié)合，與糖皮質(zhì)激素受體的親和力為地塞米松的3倍，故可阻斷糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使HPA系統(tǒng)興奮。

　　其作用機(jī)制如下：

　?、僬５难杏坞x皮質(zhì)醇(F)對(duì)中樞ACTH的反饋抑制機(jī)制。

正常的糖皮質(zhì)激素受體由3部分組成，即激素結(jié)合部位、DNA結(jié)合部位及抗原部位。在一般情況下，DNA結(jié)合部位被兩個(gè)熱休克蛋白HSP90封閉。當(dāng)血中F與垂體ACTH細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體(胞漿受體)的激素結(jié)合部位結(jié)合后，能使封閉DNA結(jié)合部位的熱休克蛋白(HSP90)脫落，使其DNA結(jié)合部位的位點(diǎn)暴露，進(jìn)而使其能與細(xì)胞核中的DNA模板結(jié)合，興奮轉(zhuǎn)錄合成一些抑制性的“酶”，抑制調(diào)控ACTH的轉(zhuǎn)錄與合成。

　?、诿追撬就?Ru486)的作用機(jī)制。

在正常人中，當(dāng)一定量的Ru486競(jìng)爭(zhēng)性地與受體的激素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合以后，不能使封閉DNA結(jié)合位點(diǎn)的熱休克蛋白(HSP90)脫落，結(jié)果使其無(wú)法與細(xì)胞核中的DNA模板結(jié)合，轉(zhuǎn)錄合成的抑制性的“酶”就大大減少，使抑制調(diào)控ACTH合成的作用大大減弱，血中的ACTH就升高，F(xiàn)也相應(yīng)的升高。

　　一日法的Ru486試驗(yàn)，即正常人用4mg/kgRu486，能使服藥后的ACTH及皮質(zhì)醇，比服藥前對(duì)照天的基礎(chǔ)值升高超過(guò)30%。庫(kù)欣綜合征患者，由于血中皮質(zhì)醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全競(jìng)爭(zhēng)性地抑制皮質(zhì)醇與其受體的結(jié)合，故反饋抑制的減弱幅度小，因而服藥后ACTH及皮質(zhì)醇(血、尿中的F)的值與服藥前對(duì)照的基礎(chǔ)值相比，不增高或升高<30%，稱不能被興奮。故該試驗(yàn)?zāi)荑b別“庫(kù)欣”與“非庫(kù)欣”。

　　也有人用日服5mg/kg的Ru486做試驗(yàn)，或3天法的Ru486試驗(yàn)，做庫(kù)欣綜合征的病因鑒別診斷。腎上腺增生患者的ACTH與皮質(zhì)醇能被大劑量的Ru486(5mg/kg)興奮而增高，而腎上腺腺瘤者無(wú)反應(yīng)。

　　(3)靜脈法地塞米松抑制試驗(yàn)：

　?、勹b別庫(kù)欣和肥胖。

給地塞米松5μg/(kg/h)，從上午10時(shí)到下午3時(shí)，共靜脈滴注5h，單純性肥胖病人晚上7時(shí)血中的F就被抑制得很低，低于1.4μg/L，次晨8時(shí)的血中F仍受抑制。而庫(kù)欣綜合征病人的血中F在晚上7時(shí)不能被抑制到2.5μg/L，次晨8時(shí)的血中F要超過(guò)5μg/L。

　?、谟糜趲?kù)欣綜合征的鑒別診斷。

用1mg/h的地塞米松連續(xù)靜脈滴注，從上午11時(shí)到下午3時(shí)，持續(xù)滴注4h;正常人或單純性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3μg/dl，并保持抑制到次晨9時(shí)，而庫(kù)欣綜合征病人血中的F可下降到超過(guò)基礎(chǔ)值的50%，但卻很快出現(xiàn)“脫逸”現(xiàn)象，次晨9時(shí)的血中F值超過(guò)10g/dl。異位ACTH綜合征及腎上腺自主分泌性腺瘤患者，在靜脈法地塞米松抑制試驗(yàn)中不被抑制。到目前為止的研究，尚未能把輕度(或早期)庫(kù)欣與肥胖壓抑患者(假庫(kù)欣)鑒別出來(lái)，也未能證明該試驗(yàn)方法是否比傳統(tǒng)的、既簡(jiǎn)單又廉價(jià)的午夜1mg法地塞米松抑制試驗(yàn)更有診斷價(jià)值。

　　7.X線檢查

　　(1)蝶鞍平片法或分層攝片法：

由于庫(kù)欣病患者的垂體腫瘤較小，平片法結(jié)果大多陰性，用蝶鞍分層片法部分病人僅有輕度的異常改變，且敏感度差，準(zhǔn)確性不大。但如發(fā)現(xiàn)蝶鞍增大，有助于垂體瘤的診斷。

　　(2)腎上腺X線法：

對(duì)腎上腺占位性病變的定位有幫助，但不能鑒別結(jié)節(jié)性增生與腺瘤。

　　8.CT檢查

由于CT掃描的每1層約10mm，對(duì)于直徑>10mm的垂體腺瘤，CT的分辨率良好，但對(duì)直徑<10mm的垂體微腺瘤，CT有可能遺漏，陽(yáng)性率可達(dá)60%。所以CT。未發(fā)現(xiàn)垂體瘤者，不能排除微腺瘤的可能。

　　對(duì)腎上腺增生與腺瘤的檢查，CT的作用大，分辨率好，因?yàn)槟I上腺腺瘤的直徑往往>2cm。

　　注意：CT檢查，要注射造影劑，為了防止變態(tài)反應(yīng)，一般都給予10mg地塞米松;CT檢查要安排在大劑量的地塞米松抑制試驗(yàn)以后，否則要間隔7天以上再做大劑量的地塞米松抑制試驗(yàn)。

　　9.磁共振(MRI)檢查

對(duì)庫(kù)欣病，MRI是首選方法，與CT相比可較好地分辨下丘腦垂體及鞍旁結(jié)構(gòu)(海綿竇、垂體柄和視交叉)，但對(duì)直徑<5mm的腫瘤，分辨率仍僅為50%。

　　10.B超

對(duì)腎上腺增生與腺瘤好，屬無(wú)創(chuàng)傷檢查，方便、價(jià)廉、較準(zhǔn)確。常用來(lái)與MRI，CT一起作庫(kù)欣綜合征的定位診斷。

　　11.其他

　　(1)131Ⅰ-α-碘化膽固醇腎上腺掃描：

能顯示腎上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤側(cè)濃集，對(duì)側(cè)往往不顯影，圖像不如CT清晰。

　　(2)巖下竇ACTH測(cè)定(IPSS)：

做選擇性靜脈取血，測(cè)ACTH。若病人經(jīng)生化檢查為庫(kù)欣病，而CT等掃描為陰性，可做此檢查。

　　從巖下竇(垂體的主要靜脈流出通道)、頸靜脈球及其他部位取血測(cè)ACTH，與末梢血中的ACTH比較：庫(kù)欣病患者患側(cè)巖下竇的血中ACTH與末梢血中ACTH的比值多≥2∶1;異位ACTH綜合征測(cè)巖下竇的血與末梢血中的ACTH不會(huì)有梯度改變(一般≤1.5∶1);若一側(cè)巖下竇血中ACTH的水平與對(duì)側(cè)相比≥1.4，說(shuō)明垂體腺瘤局限于這一側(cè)。另外選擇性靜脈取血查ACTH，還可判定可疑腫瘤部位是否有異位的ACTH分泌。

　　雙側(cè)巖下竇取血(IPSS)如結(jié)合CRH試驗(yàn)，可使診斷的精確性達(dá)到100%。Finding等認(rèn)為，垂體性庫(kù)欣病患者，其巖下竇與外周血中基礎(chǔ)ACTH之比為11.7±4.4，在應(yīng)用CRH后可增至50.8士18.3，而在異位ACTH綜合征病人中，IPSS與外周血中基礎(chǔ)ACTH之比為1.2士0.1，應(yīng)用CRH后無(wú)變化。這在區(qū)分隱性ACIH綜合征患者時(shí)特別需要。