奈韋拉平

鹽酸美他環(huán)素膠囊

本品主要成分為奈韋拉平。

本品主要成分應(yīng)為鹽酸美他環(huán)素。

上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司

山西國潤制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20080453

國藥準(zhǔn)字H20056522

本品用于治療HIV-1（人類免疫缺陷病毒）感染，單用易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)與其他抗HIV-1藥物聯(lián)合用藥。

1．本品作為首選或選用藥物可用于下列疾?。?1)立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱。(2)支原體屬感染。(3)衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病性淋巴肉芽腫、非淋菌性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。(4)回歸熱。(5)布魯菌病。(6)霍亂。(7)兔熱病。(8)鼠疫。(9)軟下疳。治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用。2．由于目前常見致病菌對四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，僅在病原菌對此類藥物敏感時，方有指征選用該類藥物。本品不宜用于溶血性鏈球菌感染及葡萄球菌感染。3．本品可用于對青霉素類過敏患者的破傷風(fēng)、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋菌性尿道炎、宮頸炎和鉤端螺旋體病以及放線菌屬和李斯特菌感染。4．可用于中、重度痤瘡的輔助治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 本品應(yīng)同時使用一種或一種以上的其它抗HIV-1藥物。 1、成人：口服，一次200mg，一日一次，連續(xù)14天（這一導(dǎo)入期的應(yīng)用可以降低皮疹的發(fā)生率）；之后改為一日兩次，一次200mg。 2、兒童患者： （1）2個月至8歲（不含8歲）的兒童患者：推薦口服劑量是用藥最初14天內(nèi)一天一次，每次4mg/kg；之后改為一天兩次，每次7mg/kg。 （2）8歲及8歲以上的兒童患者：推薦劑量為最初14天內(nèi)，一天一次，每次4mg/kg；之后改為一天兩次，每次4mg/kg。 3、任何患者每天的總用藥量不能超過400mg。 4、應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。 5、如果患者停用奈韋拉平超過七天，應(yīng)按照給藥的原則重新開始，即200mg藥物，每日一次連續(xù)14天，之后每次200mg，每日二次；兒童則根據(jù)年齡4或7mg/kg。

成人口服每12小時300mg，8歲以上小兒口服每12小時按體重5mg/kg。

1、對奈韋拉平過敏者禁用。 2、對由于嚴(yán)重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過敏反應(yīng)和奈韋拉平引起的肝炎而中斷奈韋拉平治療的患者不能重新服用。 3、在服用奈韋拉平期間，曾出現(xiàn)AST或ALT>正常值上限5倍，重新服用奈韋拉平后迅速復(fù)發(fā)肝功能不正常的患者應(yīng)禁用。

1.消化系統(tǒng)：胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉，偶有胰腺炎等。偶有食管炎和食管潰瘍的報(bào)道，多發(fā)生于服藥后立即上床的患者。2.肝毒性：通常為脂肪肝變性，妊娠期婦女、原有腎功能損害的患者易發(fā)生，亦可發(fā)生于并無上述情況的患者。本品所致胰腺炎也可與肝毒性同時發(fā)生，患者并不伴有原發(fā)性肝病。3.變態(tài)反應(yīng)：多為斑丘疹和紅斑，此外可見蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性紫癜、心包炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮損加重，表皮剝脫性皮炎并不常見。偶有過敏性休克和哮喘發(fā)生。某些用本品的患者日曬時可能有光敏現(xiàn)象。所以，建議患者不要直接暴露于陽光或紫外線下，一旦皮膚有紅斑應(yīng)立即停藥。4.血液系統(tǒng)：偶可引起溶血性貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和嗜酸粒細(xì)胞減少。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：偶可致良性顱內(nèi)壓增高，可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫等。6.腎毒性：原有顯著腎功能損害的患者可能發(fā)生氮質(zhì)血癥、高磷酸血癥和酸中毒。7.二重感染：長期應(yīng)用本品可誘發(fā)耐藥金葡菌、革蘭陰性桿菌和真菌等引起的二重感染，嚴(yán)重者可致敗血癥。8.本品的應(yīng)用可使人體內(nèi)正常菌群減少，導(dǎo)致維生素缺乏，真菌繁殖，出現(xiàn)口干、咽炎、口角炎、舌炎等。

1、成年人：除皮疹和肝功能異常外，在所有臨床研究中與奈韋拉平治療有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、發(fā)熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。 （1）臨床研究的經(jīng)驗(yàn)及臨床實(shí)踐顯示最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為重癥肝炎/肝衰竭，包括Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死溶解癥及過敏反應(yīng)。其特征為嚴(yán)重的皮疹，伴全身癥狀，如發(fā)熱、不適、易疲勞、肌痛或關(guān)節(jié)痛，以及內(nèi)臟損害，如肝炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏癥、腎功能損害。 （2）用奈韋拉平治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)過肝炎、嚴(yán)重的危及生命的肝毒性及急性肝炎。在一大型臨床試驗(yàn)中，有1121名患者接受平均超過一年奈韋拉平治療，其發(fā)生嚴(yán)重肝臟事件的危險(xiǎn)性是1.2%（安慰劑組為0.6%）。治療的前12周是個臨界期，但上述癥狀也會在以后出現(xiàn)。在用抗逆轉(zhuǎn)錄酶治療前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶指數(shù)偏高或有受乙型或丙型肝炎感染經(jīng)歷的患者出現(xiàn)肝臟事件的幾率較高。 （3）奈韋拉平最普遍的臨床毒性為皮疹，在Ⅱ/Ⅲ期對照研究使用聯(lián)合用藥方案的患者中出現(xiàn)與奈韋拉平有關(guān)的皮疹的患者占16%。在這些臨床試驗(yàn)中，服用奈韋拉平的患者35%出現(xiàn)皮疹，而對照組中服用齊多夫定+去羥肌苷或單用齊多夫定的患者有19%出現(xiàn)皮疹。奈韋拉平組出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的皮膚反應(yīng)發(fā)生率為6.6%，對照組為1.3%。 （4）皮疹通常為輕度至中度的紅斑樣丘疹、丘斑疹，有或沒有瘙癢，分布于軀干、面部或四肢。皮疹多數(shù)在服藥最初6周內(nèi)出現(xiàn)。嚴(yán)重的皮疹大多出現(xiàn)于服藥的前28天；25%嚴(yán)重皮疹患者需住院治療，有一名患者需進(jìn)行外科治療。總共有7%的患者由于皮疹而放棄奈韋拉平治療。 2、兒童患者：兒童患者除了粒細(xì)胞減少更為常見外，其他與奈韋拉平相關(guān)的常見不良反應(yīng)報(bào)道與成人中觀察到的一致。奈韋拉平對出生不滿一個月的嬰兒的安全性尚未確定。

本品屬于四環(huán)素類抗生素。某些四環(huán)素或土霉素耐藥的菌株對本品仍可敏感。許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、某些非典型分枝桿菌屬、螺旋體對本品敏感，但腸球菌屬對其耐藥。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、弧菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌等對本品敏感。本品對淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌對美他環(huán)素也耐藥。多年來由于四環(huán)素類的廣泛應(yīng)用,臨床常見病原菌對美他環(huán)素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌耐藥。本品與四環(huán)素類不同品種之間存在交叉耐藥。本品作用機(jī)制為藥物能與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

1、本品治療后的最初8周是很關(guān)鍵的階段，對患者情況需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)潛在的嚴(yán)重和威脅生命的皮膚反應(yīng)或嚴(yán)重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴(yán)格遵守劑量要求，尤其是在14天導(dǎo)入期時。對于監(jiān)測的頻率，有專家指出至少每月一次以上，特別在增加劑量之前及增加后2周。 2、對肝臟的影響：用奈韋拉平治療的患者中曾出現(xiàn)嚴(yán)重的、致命的肝臟毒性，包括急性及膽汁淤積性肝炎、肝壞死。嚴(yán)重的肝臟疾病大多發(fā)生于治療的前12周內(nèi)，但有一些患者較遲出現(xiàn)。 通常，在抗病毒治療開始時就出現(xiàn)ALT或AST水平升高，則抗病毒治療期間肝臟發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)性就更高，應(yīng)用奈韋拉平治療亦如此。應(yīng)告知患者奈韋拉平主要的毒性作用是對肝臟的作用，因此在最初用藥的8周內(nèi)應(yīng)密切觀察該作用，監(jiān)測ALT和AST水平。在用藥間歇期間，也應(yīng)監(jiān)測肝功能。應(yīng)告知患者若出現(xiàn)肝炎的前驅(qū)癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。 3、皮膚反應(yīng)：應(yīng)用奈韋拉平治療的患者中曾出現(xiàn)嚴(yán)重的及致命的皮膚反應(yīng)，包括史蒂文斯－約翰遜綜合征、表皮中毒性壞死溶解癥及以皮疹、全身癥狀、器官功能紊亂為特征的高敏反應(yīng)。如果患者出現(xiàn)單獨(dú)的皮疹應(yīng)嚴(yán)密觀察。對于產(chǎn)生嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀(如發(fā)燒、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)痛、水泡、口腔損害、結(jié)膜炎或全身不適)的皮疹，包括史蒂文斯－約翰遜綜合征、表皮中毒性壞死溶解癥的患者應(yīng)立即永久性停藥并進(jìn)行檢查。對伴有全身癥狀的高敏反應(yīng)的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏、腎功能障礙或有其他內(nèi)臟受損跡象患者，必須永久性停藥。應(yīng)告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因?qū)肫诳梢越档推ふ畹陌l(fā)生率，故此階段是必要的。若患者在導(dǎo)入期十四天內(nèi)出現(xiàn)皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。在奈韋拉平治療的前14天內(nèi)同時服用強(qiáng)的松（40mg/天）不能降低與奈韋拉平相關(guān)的皮疹，并可增高在服用奈韋拉平最初6周內(nèi)皮疹的發(fā)生率。 （1）婦女服用奈韋拉平不能再采用口服避孕藥及其他激素法進(jìn)行避孕。 （2）患者應(yīng)知本品治療未顯示可減少HIV-1傳染給他人的危險(xiǎn)性。 （3）品不能治愈HIV-1感染；患者可能繼續(xù)出現(xiàn)艾滋病并發(fā)癥包括機(jī)會性感染，因此，患者仍需在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下治療。 （4）患者一定要按處方每天服藥，未經(jīng)醫(yī)生允許不能擅自調(diào)整劑量。若漏服藥物，應(yīng)盡快服用下一次藥物，無須加倍服用。奈韋拉平主要由肝臟代謝，由腎進(jìn)行代謝物的消除。因此肝、腎功能衰竭患者用藥時要特別注意。 （5）當(dāng)奈韋拉平作為抗逆轉(zhuǎn)錄酶體系的一部分時，在開始用藥前應(yīng)對每一成分了解。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：受孕大鼠和兔的生殖研究中未發(fā)現(xiàn)明顯致畸作用。當(dāng)大鼠在給藥劑量所產(chǎn)生的系統(tǒng)暴露量（以AUC計(jì)）高出臨床推薦劑量下人體系統(tǒng)暴露量的50％時，可見胎仔體重明顯下降，但對母體及胎仔發(fā)育無影響。對妊娠婦女缺乏合適的、對照的治療HIV-1的感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時，才考慮孕婦使用本品。 （2）哺乳：從一項(xiàng)正在進(jìn)行中的藥代動力學(xué)研究（ACTG250）的初步結(jié)果看，對于10位HIV-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時開始單次服用本品100mg或200mg，奈韋拉平能夠通過胎盤并存在于乳汁中。建議HIV感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以免產(chǎn)后傳染給嬰兒HIV。 5、兒童用藥：兒童的清除率比成人快，且隨年齡的增大而清除率降低。副作用與成人類似。 6、老年用藥：對55歲以上的HIV-1患者，奈韋拉平的藥代動力學(xué)尚未評估。 7、藥物過量：奈韋拉平過量尚無已知解毒藥。有報(bào)道過量使用奈韋拉平劑量每日800-1800mg，連續(xù)15天?；颊邥霈F(xiàn)浮腫、紅斑、乏力、發(fā)熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐及體重減輕等癥狀。停藥后所有癥狀均好轉(zhuǎn)。

1.交叉過敏反應(yīng)：對一種四環(huán)素類藥物呈過敏者可對本品呈過敏。2.對診斷的干擾：1.測定尿鄰苯二酚胺（Hingerty法）濃度時，由于本品對熒光的干擾，可使測定結(jié)果偏高。2.本品可使堿性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清膽紅素、血清氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、ALT）的測定值升高。3.長期用藥應(yīng)定期檢查血常規(guī)以及肝、腎功能。4.應(yīng)用本品時應(yīng)飲用足量（約240ml）水，避免食道潰瘍和減少胃腸道刺激癥狀。5.本品宜空腹口服，即餐前1小時或餐后2小時服用，以避免食物對吸收的影響。6.下列情況存在時須慎用或避免應(yīng)用：1.原有肝病者不宜用此類藥物。2.腎功能損害的患者不宜應(yīng)用此類藥物，如確有指征應(yīng)用時須慎重考慮，并調(diào)整劑量。7.治療性病時，如懷疑同時合并梅毒螺旋體感染，用藥前須行暗視野顯微鏡檢查及血清學(xué)檢查，后者每月1次，至少4次。