轉移性肝癌疾病病因

　一、發(fā)病原因：

　　全身各臟器的癌腫幾乎均可轉移至肝臟。惡性腫瘤可以向周圍組織直接浸潤，或侵入淋巴管、血管及體腔，之后癌細胞隨淋巴液、血液及各種腔道轉移至遠處。癌細胞的浸潤及轉移主要取決于其本身的惡性生物學特性及機體免疫狀態(tài)。癌細胞具有阿米巴樣活動能力，能自主地向周圍組織浸潤和運動;癌細胞之間黏著力下降使其具有易脫落傾向，增加了轉移的機會;癌細胞高表達某些整合素可能賦予癌細胞遷移的動力，使其易于穿透基底膜;機體某些黏附分子(adhesive molecule)有助于癌細胞在轉移臟器中的滯留;癌細胞表面蛋白水解酶活力的增高也有利于其浸潤和轉移。由于荷瘤宿主大多存在機體免疫功能低下，不能有效識別和殺傷轉移的癌細胞，一旦癌細胞在遠處臟器停留，可釋放多種生長因子及其受體，如血管內皮細胞生長因子(VEGF)，使癌細胞自主性無限制生長。癌細胞的這種惡性生物學特性與其所攜帶的遺傳信息，如DNA倍體或干系水平有一定關系，異倍體的癌細胞較二倍體的癌細胞更易發(fā)生轉移。肝臟由于本身解剖及血供的特點，可能更易給多種癌細胞提供滯留的生長空間和營養(yǎng)來源。

　　人體各部位癌腫轉移至肝臟的途徑有門靜脈、肝動脈、淋巴路和直接浸潤4種。

1.門靜脈轉移：

凡血流匯入門靜脈系統(tǒng)的臟器，如食管下端、胃、小腸、結直腸、胰腺、膽囊及脾等的惡性腫瘤均可循門靜脈轉移至肝臟，這是原發(fā)癌播散至肝臟的重要途徑。有報道門靜脈血流存在分流現(xiàn)象，即脾靜脈和腸系膜下靜脈的血流主要進入左肝，而腸系膜上靜脈的血流主要匯入右肝，這些門靜脈所屬臟器的腫瘤會因不同的血流方向轉移至相應部位的肝臟。但臨床上這種腫瘤轉移的分流情況并不明顯，而以全肝散在性轉移多見。其他如子宮、卵巢、前列腺、膀胱和腹膜后組織等部位的癌腫，亦可通過體靜脈或門靜脈的吻合支轉移至肝;也可因這些部位的腫瘤增長侵犯門靜脈系統(tǒng)的臟器，再轉移至肝臟;或先由體靜脈至肺，然后再由肺到全身循環(huán)而至肝臟。

　　2.肝動脈轉移：

任何血行播散的癌腫均可循肝動脈轉移到肝臟，如肺、腎、乳腺、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、鼻咽、皮膚及眼等部位的惡性腫瘤均可經肝動脈而播散至肝臟。轉移至肝臟者也較常見。

　　3.淋巴路轉移：

盆腔或腹膜后的癌腫可經淋巴管至主動脈旁和腹膜后淋巴結，然后倒流至肝臟。消化道癌腫也可經肝門淋巴結循淋巴管逆行轉移到肝臟。乳腺癌或肺癌也可通過縱隔淋巴結而逆行轉移到肝臟，但此轉移方式較少見。臨床上更多見的是膽囊癌沿著膽囊窩的淋巴管轉移到肝臟。

　　4.直接浸潤：

肝臟鄰近器官的癌腫，如胃癌、橫結腸癌、膽囊癌和胰腺癌等，均可因癌腫與肝臟粘連由癌細胞直接浸潤而蔓延至肝臟，右側腎臟和腎上腺癌腫也可以直接侵犯肝臟。

　　二、發(fā)病機制：

　　1.肝臟是極為適宜于腫瘤細胞生長的器官，其中又以胃腸道腫瘤最易發(fā)生肝轉移，這與肝臟接受門靜脈系統(tǒng)的血液灌流有關。至于肝臟如何成為轉移癌最常發(fā)生的器官，絕不僅是血液豐富和淋巴引流所致，其內在機制尚未明了。癌細胞的轉移是多步驟的復雜過程，包括原發(fā)灶癌細胞脫落、透過脈管壁、進入血循環(huán)或淋巴系統(tǒng)后的生存、選擇著床組織或器官、著床后癌細胞生長分裂形成轉移灶等。肝臟的細微結構亦可能對發(fā)生腫瘤產生影響，肝臟血流經肝竇，竇內皮細胞和Kupffer 細胞起到將癌細胞駐留的作用;肝臟豐富的雙重血液供應亦有助于轉移癌細胞栓子取得營養(yǎng)供應，而肝竇內皮細胞的特點是具有大小不一的孔隙;肝竇內尚有Kupffer 細胞，它的特點是善于捕捉肝竇血流中的顆粒性物質，攔阻血流中腫瘤細胞的去路。伴隨著Kupffer 細胞的血小板更有助于將腫瘤細胞捕捉。腫瘤細胞若要能生存下來，必須穿過肝竇內皮細胞層達到Disse 間隙，否則便會被Kupffer 細胞包圍和消滅。在Disse 間隙，該處為腫瘤細胞的生長提供了優(yōu)良生長條件，既有從 肝竇血流來的富于營養(yǎng)素的濾過液，又無其他細胞的對抗和干擾，因而肝臟內轉移灶的發(fā)展往往比其他部位的轉移灶快得多。當發(fā)生肝轉移時，病人亦往往首先由于肝轉移而危及生命。

　　2.現(xiàn)認為腫瘤細胞經過約20次倍增，可達到直經1mm，約100萬個細胞數(shù)時，即具有轉移的能力。此時腫瘤結節(jié)還難于被現(xiàn)代先進影像檢查所發(fā)現(xiàn)?？梢娨l(fā)現(xiàn)一個真正的原位癌，特別是像肝臟那樣深在的器官是十分困難的。當腫瘤結節(jié)再行20～80次的倍增時，才可能被現(xiàn)代的檢查方法所發(fā)現(xiàn)。因而當早期發(fā)現(xiàn)腫瘤結節(jié)時，實際上腫瘤已存在數(shù)月至數(shù)年的時間，在這段時間內腫瘤已具備轉移的能力。

　　3.動物實驗提示，每克腫瘤組織，每24小時內可有400萬個腫瘤細胞脫落，可成為轉移的源泉。但是其中90%的腫瘤細胞很快便在循環(huán)中消失，99%以上會很快死亡，故轉移亦非均為有效，它取決于身體的防御能力、局部條件、腫瘤細胞生物學特性等多種因素。脫落至循環(huán)中的腫瘤細胞，大部分是分散的，不到0.1%有可能聚合形成細胞團塊或瘤栓，后者能在新的部位建立起轉移灶的機會要比分散的細胞高得多。在建立轉移灶之際，腫瘤細胞需要穿過微血管內膜至血管周圍，當腫瘤結節(jié)達到1～3mm時，就須建立其自身的血管供應，以維持不斷增殖的需要，并且轉移灶又可成為新的轉移源泉。若無足夠的血循環(huán)建立，腫瘤細胞僅靠營養(yǎng)素的擴散來維持時，則腫瘤細胞在繁殖與死亡間取得平衡，腫瘤即保持1～3mm的大小而不致增大。

　　4.腫瘤細胞轉移站是引流該部的毛細血管網(wǎng)或淋巴結，故內臟腫瘤轉移時首站是肝臟，但有些轉移灶保持潛伏而不發(fā)展成為大塊的轉移，這可能與腫瘤細胞的潛伏性有關;細胞的潛伏性是指轉移腫瘤細胞處于細胞分裂的G1期，但保持其隨后分裂的能力。此可解釋為何臨床上所見原發(fā)腫瘤切除多年后又出現(xiàn)轉移灶。有不少實驗證明，手術、激素作用，免疫功能受損均可使?jié)摲霓D移瘤細胞活化、生長;臨床上一些刺激因素如放射、手術創(chuàng)傷、妊娠、應激狀態(tài)、感染也會激發(fā)潛伏的腫瘤細胞活化、生長成為大的腫瘤。肝臟接受門靜脈和肝動脈的雙重血流供應，肝轉移可來自門靜脈循環(huán)和體循環(huán)，即瘤細胞通過肺毛細血管進入體循環(huán)。肝轉移瘤血液供應的研究提示，當轉移瘤生長增大時，有新的血管生成，而原有的血管或正常的血管發(fā)生閉塞。早期的轉移，當腫瘤小于1mm時，營養(yǎng)主要來自周圍循環(huán)的擴散;瘤體達1～3mm時，動脈、門靜脈、混合的毛細血管網(wǎng)在腫瘤的周圍形成;當腫瘤進一步增大時，血流供應情況即復雜化，約有90%主要血供來自肝動脈;故有人提出用肝動脈結扎以治療轉移性肝癌;一旦腫瘤體積達1.5～3.0cm時，血流供應亦更為復雜。從血管造影等影像學觀察，血流仍然主要來自肝動脈。由于肝血供的雙重性，在肝內的轉移瘤有的可在動脈CT掃描時顯示為高密度影，有的可能不顯示;同樣，在門靜脈CT掃描時，亦可以有類似的效應。

　　5.肝臟的轉移癌結節(jié)大小不一，數(shù)目不等，可呈孤立的1～2個結節(jié)，但多數(shù)呈彌漫多發(fā)結節(jié)，可散布于肝的一葉或全肝。癌結節(jié)外觀多呈灰白色，質地較硬，結節(jié)中央常因壞死而凹陷，與周圍肝組織之間有明顯分界，包膜多完整。癌腫多位于肝的周邊，但也有深藏于肝實質之中。

　　6.繼發(fā)性肝癌的病理組織形態(tài)與其原發(fā)癌相似，如來自胃腺癌或結腸腺癌的肝臟轉移性癌，其組織中可顯示腺癌結構;來自眼部黑色素瘤的瘤組織中，因含有黑色素而呈棕色或黑色。但有些病例并非如此，可因腫瘤細胞分化太差而不能鑒別其原發(fā)癌的特征。經血路轉移至肝臟的繼發(fā)性癌，其原發(fā)癌可以很小而不被發(fā)現(xiàn)，但肝臟轉移癌的生長卻很快，且侵及整個肝臟。肝臟的轉移性癌很少合并肝硬化，也不侵犯門靜脈或形成癌栓，這和原發(fā)性肝細胞癌不同。