硫酸羥氯喹

阿德福韋酯分散片

本品主要成分為硫酸羥氯喹片。

阿德福韋酯

上海中西三維藥業(yè)有限公司

湖南方盛制藥股份有限公司

國藥準字H31021295

國藥準字H20150051

本品用于對潛在嚴重副作用小的藥物應答不滿意的以下疾?。侯愶L濕關節(jié)炎，青少年慢性關節(jié)炎，盤狀紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及由陽光引發(fā)或加劇的皮膚病變。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基轉移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 硫酸羥氯喹片：口服。 1、成年人（包括老年人）：首次劑量為每日0.4g，分次服用。當療效不再進一步改善時，劑量可減至0.2g維持。維持時，若治療反應有所減弱，維持劑量應增加至每日0.4g。應使用最小有效劑量維持，不應超過6.5mg/kg/日（自理想體重而非實際體重算得）或0.4g/日，甚至更小量。 2、每次服藥應同時進餐或飲用牛奶。 3、羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應可能發(fā)生相對較早。如果風濕性疾病治療6個月沒有改善，應終止治療。在治療光敏感疾病時，治療應僅在最大程度暴露于日光下時給予。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫(yī)生指導下用本品治療。成人(18-65歲) 對...

1、存在因任何4-氨基喹啉成分導致的視網膜或視野改變的患者禁用。 2、已知對4-氨基喹啉化合物過敏的患者禁用。 3、兒童禁用。

一項480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經研究者評估認為與藥物有關的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產、失眠、實驗室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少），任何單個不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應為1例自發(fā)流產。 在兩項針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實驗室結果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了

據國外文獻報道： 以下不良反應并非在每一種4-氨基喹啉化合物長期使用時都出現(xiàn)，但有報道在一種或多種藥物中發(fā)生，因此在使用該類藥物時均應重視。不同化合物的不良反應的類型和發(fā)生頻率均不同。 1、腸胃道影響：可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣。有肝功能異常，國外文獻甚至有爆發(fā)性肝衰竭的個例報道。 2、過敏反應：蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣國外文獻均有報道。 3、心血管系統(tǒng)影響：心肌病罕見報道，僅發(fā)生于大劑量應用羥氯喹的患者。當發(fā)現(xiàn)有心臟傳導異常（束支傳導阻滯/房室傳導阻滯）及雙側心室肥大時，應懷疑到藥物的慢性毒性。停藥后可能恢復。 4、中樞神經系統(tǒng)影響：易怒、神經質、情緒改變、噩夢、精神病、頭痛、頭昏、眩暈、耳鳴、眼球震顫、感音性耳聾、驚厥、共濟失調。以上不良反應雖然罕見，但國外文獻均有報道。 5、神經肌肉影響：骨骼肌癱瘓或肌病或神經肌病導致進行性無力和近端肌群萎縮，可合并輕度感覺異常、腱反射減弱和神經傳導異常。 6、眼部影響： （1）睫狀體調節(jié)障礙可出現(xiàn)視物模糊，此反應劑量依賴性，停藥后可逆轉。 （2）角膜：一過性角膜水腫和渾濁、角膜敏感性下降。有或無癥狀的角膜改變（視覺模糊，光暈、光過敏）較常見，但為可逆性。角膜沉積最早可在使用藥物3周后出現(xiàn)。但羥氯喹角膜病變和視力不良反應的發(fā)生率遠遠低于氯喹。 （3）視網膜：黃斑、水腫、萎縮，異常色素沉積（從輕度點狀沉積至彌漫性），中心凹反射消失，暴露于強光后黃斑恢復時間延長（光應激試驗），黃斑、黃斑旁及周圍視網膜區(qū)對紅光的閾值增加。其它眼底改變包括：視盤蒼白和萎縮，視網膜動脈變細，視網膜周圍細顆粒樣色素沉積，以及病變進展期脈絡膜改變（凸出型脈絡膜）。 （4）視野缺損：旁中心盲點、中心盲點以及視覺靈敏度下降，罕見的有視野縮窄色視覺異常。最常見的視網膜病視覺癥狀有：閱讀和視物障礙（遺漏文字、字母或部分物體）、畏光，遠視覺模糊，中心或周圍視野缺失，眼前閃光和條紋。視網膜病變是劑量依賴性的，常出現(xiàn)在每天服藥數(shù)月后（罕見）至數(shù)年。視網膜改變的患者可能沒有癥狀（有或無視野改變），罕見出現(xiàn)遠視力或視野缺損而不伴有視網膜改變。視網膜病變在停藥后也可能發(fā)生進展。在一定數(shù)量的患者中，早期視網膜病變（黃斑色素沉積有時合并中心視野缺損）在停藥后可減輕或消退。對紅色視標的旁中心盲點提示早期視網膜功能異常，多于停藥后恢復。僅服用羥氯喹的患者有少數(shù)發(fā)生視網膜病變。主要為定期眼科檢查發(fā)現(xiàn)視網膜色素沉積，部分患者發(fā)生視野缺損。國外文獻報道有1例患者在停止羥氯喹治療后1年發(fā)生遲發(fā)型視網膜病變導致失明。 7、皮膚影響：頭發(fā)變白、脫發(fā)、瘙癢癥、皮膚粘膜色素變化、光過敏和皮損（蕁麻疹、多形紅斑、苔蘚樣變、斑丘疹、紫癜、離心形環(huán)形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿胞病和剝脫性皮炎）。 8、血液系統(tǒng)影響：多種血液系統(tǒng)異常，如再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、白細胞減少、貧血、血小板減少（在G-6-PD缺陷的患者出現(xiàn)溶血）。 9、其他影響：體重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的銀屑病病情惡化。

藥效學特征作用機制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通過轉染HBV的人類干細胞瘤細胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的

1、在一些長期大劑量服用4-氨基喹啉的盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕關節(jié)炎的患者中出現(xiàn)了不可逆的視網膜損害。視網膜病變與劑量相關，在每日最大劑量不超過6.5mg/kg體重情況下，發(fā)生視網膜損害的風險低。但超過推薦的每日劑量將會大大增加視網膜毒性的風險。 2、當決定長期使用本品時，應開始（基線）并定期（每3月）進行眼部檢查（包括視覺靈敏度、裂隙燈檢查、眼底鏡以及視野檢查）。有下列情況的患者，眼部檢查的頻次應該增加：每日劑量超過6.5mg/kg理想體重、腎功能不全、累積用藥量超過200g、老年人以及視覺靈敏度受損。如出現(xiàn)任何視覺靈敏度、視野異常，或視乳頭區(qū)（如色素改變、中央凹反射消失）或任何視覺癥狀（如眼前閃光和劃線），當上述情況不能用其它原因解釋時應立即停止本藥并密切觀察病變的可能進展。視網膜改變（以及視力障礙）在停藥后也可能進展。 3、本品可能引起皮疹，因此對于既往發(fā)生藥疹的患者應給予適當觀察。 4、在治療類風濕關節(jié)炎時，如果在6月內仍無客觀的病情改善（如關節(jié)腫脹減輕，活動度增加），應停用該藥。該藥在幼年類風濕患者使用的安全性尚未確定。 5、銀屑病的患者使用羥氯喹可能促使銀屑病嚴重發(fā)作，卟啉病患者服用后可能導致病情惡化。上述情況應盡量避免使用該藥，只有當醫(yī)生判斷患者接受該藥治療的受益大于可能的危害時才能進行處方用藥。 6、所有長期使用本品的患者均應定期接受詢問并檢查，包括膝和踝反射，以檢查肌無力的證據。如發(fā)生肌無力應停藥。 7、早期診斷羥氯喹相關的視網膜病變的方法包括以下幾種：眼底鏡檢查提示清晰的黃斑色素沉積或中央凹反射消失；用小的紅色視標檢查旁中心暗點進行中心視野或視網膜紅色閾值測定。任何眼部癥狀，包括眼前閃光或劃線均應考慮為可能的視網膜病變。 8、兒童對4氨基喹啉化合物特別敏感。有國外文獻報道在意外服用氯喳后發(fā)生致命事件，有時為相對小的劑量。因此，強調父母應將此藥放置于遠離兒童的地方。 9、如因藥物過量或過敏導致嚴重中毒癥狀，可使用氯化銨（每天8g，分次服用），每周3-4天，至治療停止后數(shù)月，酸化尿液可增加4-氨基喹啉從腎臟的排泄的20%-90%。但該方法用于腎功能不全和或代謝性酸中毒患者時必須謹慎 10、正在服用可能引起眼或皮膚不良反應藥物的患者應謹慎使用本品。 11、當肝臟或腎臟疾病的患者、或那些正在服用已知可影響這些器官的患者以及患有嚴重胃腸、神經和血液異常的患者也應連慎使用本品。對肝腎功能嚴重受損的患者應進行血漿羥氯喹水平的估測以便調節(jié)所用劑量。如出現(xiàn)與原發(fā)病無關的嚴重血液異常時應考慮停止該藥。 12、盡管骨髓抑制的風險很低，因為貧血、再生障礙貧血、粒性白血球缺乏癥、白細胞減少癥和血小板減少癥都曾有報道，建議進行定期的血細胞計數(shù)，如出現(xiàn)異常應停用本品。 13、對奎寧敏感的患者，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷的患者，應謹慎使用本品。 14、患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見的遺傳疾病的患者不應服用本品。 15、有開始治療后不久發(fā)生視力調節(jié)受損的報道。應提醒有關的駕駛和操作機器的人員。如果癥狀不能自限，應減少劑量或停止治療。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥：羥氯喹可通過胎盤。有關羥氯喹在妊娠期的應用資料有限。應該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經系統(tǒng)損害有關，包括其毒性（聽覺和前庭毒性、先天性耳聾）、視網膜出血和視網膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應避免使用羥氯喹，只有經過醫(yī)生判斷患者在接收該藥預防和治療的受益大于可能的危害時方可使用。將具有放射活性標記的氯喹靜脈注射至懷孕的CBA小鼠后藥物可快速穿過胎盤，選擇性地聚集在胎鼠眼睛黑色素結構部分，且一直存留在眼部組織中至該藥從身體其它部位排除后5個月。哺乳期婦女應慎用羥氯喹，因為母乳中可分泌有少量的羥氯喹，并且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。 17、兒童用藥：目前國內尚未進行系統(tǒng)可靠的兒童用藥的臨床試驗，兒童用藥的有效性、安全性尚未建立，故不推薦兒童使用。 18、老年用藥：未進行該項研究且無可靠參考文獻。 19、藥物過量： （1）4-氨基喹啉復合物在口服后可快速和完全吸收。如不慎過量服用，或在敏感患者小劑量應用時中毒癥狀在30分鐘內即可出現(xiàn)，如頭痛困倦、視力失常、心血管衰竭、驚厥、甚至突發(fā)早期呼吸和心臟驟停。心電圖顯示房性停博、結性心律、心室間傳導時間延長，進行性心動過緩導致心室纖顫和/或心跳停博。主要為對癥治療，應通過催吐（在家中，轉運至醫(yī)院前）或洗胃盡快排空胃內容物。在服藥后30分鐘內，洗胃后通過胃管導入至少5倍服藥量的活性碳粉末可抑制藥物的進一步吸收。如患者發(fā)生抽搐，應在洗胃前給予控制。如抽搐是因大腦刺激所致，可謹慎使用超短效的巴比妥類藥物，然而，如果因缺氧所致，則需給予氧療，人工通氣，如發(fā)生低血壓性休克應使用血管緊張藥物。鑒于呼吸支持的重要性，患者在胃灌洗后如病情需要應進行氣管插管或氣管切開。血液置換可用于減少血中4-氨基喹啉的濃度。 （2）急性期存活的患者即使沒有癥狀也應嚴密觀察至少6小時。過量服用或對藥物敏感的患者應補充液體和給予幾天足量的氯化銨（成年人每天8g，分次使用）以酸化尿液促進藥物從尿中排出。

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實驗室指標。需要時應恢復乙型肝炎的治療。國外臨床試驗中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復制。在對肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU增加。盡管大多數(shù)事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測。