硫酸羥氯喹

吉非替尼片

本品主要成分為硫酸羥氯喹片。

本品主要成份為吉非替尼。輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)組成為：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦、黃氧化鐵、紅氧化鐵。

上海中西三維藥業(yè)有限公司

湖南科倫制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H31021295

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193362

本品用于對(duì)潛在嚴(yán)重副作用小的藥物應(yīng)答不滿意的以下疾?。侯愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，盤(pán)狀紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及由陽(yáng)光引發(fā)或加劇的皮膚病變。

本品單藥適用于具有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 硫酸羥氯喹片：口服。 1、成年人（包括老年人）：首次劑量為每日0.4g，分次服用。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時(shí)，劑量可減至0.2g維持。維持時(shí)，若治療反應(yīng)有所減弱，維持劑量應(yīng)增加至每日0.4g。應(yīng)使用最小有效劑量維持，不應(yīng)超過(guò)6.5mg/kg/日（自理想體重而非實(shí)際體重算得）或0.4g/日，甚至更小量。 2、每次服藥應(yīng)同時(shí)進(jìn)餐或飲用牛奶。 3、羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應(yīng)可能發(fā)生相對(duì)較早。如果風(fēng)濕性疾病治療6個(gè)月沒(méi)有改善，應(yīng)終止治療。在治療光敏感疾病時(shí)，治療應(yīng)僅在最大程度暴露于日光下時(shí)給予。

吉非替尼的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1、存在因任何4-氨基喹啉成分導(dǎo)致的視網(wǎng)膜或視野改變的患者禁用。 2、已知對(duì)4-氨基喹啉化合物過(guò)敏的患者禁用。 3、兒童禁用。

安全性特征概述：來(lái)自ISELINTEREST和IPASS三項(xiàng)平期臨床試驗(yàn)(包括2462例接受吉非巷尼250mg每日一次單藥治療的患者)的匯總數(shù)據(jù)集中，最常見(jiàn)(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見(jiàn)于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期使用：目前尚無(wú)吉非替尼用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼：在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家免中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家免中觀察到畸型。在接受吉非替尼治療期間，要?jiǎng)窀嬗g女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。目前尚無(wú)吉非替尼用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。兒童用藥：目前尚無(wú)吉非替尼用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。老年用藥：臨床試驗(yàn)中在65歲及以上患者和65歲以下患者間未觀察到整體安全性差異。尚無(wú)充足信息評(píng)估年齡較大和較小患者間的有效性差異。無(wú)需根據(jù)患者年齡調(diào)整劑量。見(jiàn)【用法用量】。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道： 以下不良反應(yīng)并非在每一種4-氨基喹啉化合物長(zhǎng)期使用時(shí)都出現(xiàn)，但有報(bào)道在一種或多種藥物中發(fā)生，因此在使用該類藥物時(shí)均應(yīng)重視。不同化合物的不良反應(yīng)的類型和發(fā)生頻率均不同。 1、腸胃道影響：可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣。有肝功能異常，國(guó)外文獻(xiàn)甚至有爆發(fā)性肝衰竭的個(gè)例報(bào)道。 2、過(guò)敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣國(guó)外文獻(xiàn)均有報(bào)道。 3、心血管系統(tǒng)影響：心肌病罕見(jiàn)報(bào)道，僅發(fā)生于大劑量應(yīng)用羥氯喹的患者。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有心臟傳導(dǎo)異常（束支傳導(dǎo)阻滯/房室傳導(dǎo)阻滯）及雙側(cè)心室肥大時(shí)，應(yīng)懷疑到藥物的慢性毒性。停藥后可能恢復(fù)。 4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響：易怒、神經(jīng)質(zhì)、情緒改變、噩夢(mèng)、精神病、頭痛、頭昏、眩暈、耳鳴、眼球震顫、感音性耳聾、驚厥、共濟(jì)失調(diào)。以上不良反應(yīng)雖然罕見(jiàn)，但國(guó)外文獻(xiàn)均有報(bào)道。 5、神經(jīng)肌肉影響：骨骼肌癱瘓或肌病或神經(jīng)肌病導(dǎo)致進(jìn)行性無(wú)力和近端肌群萎縮，可合并輕度感覺(jué)異常、腱反射減弱和神經(jīng)傳導(dǎo)異常。 6、眼部影響： （1）睫狀體調(diào)節(jié)障礙可出現(xiàn)視物模糊，此反應(yīng)劑量依賴性，停藥后可逆轉(zhuǎn)。 （2）角膜：一過(guò)性角膜水腫和渾濁、角膜敏感性下降。有或無(wú)癥狀的角膜改變（視覺(jué)模糊，光暈、光過(guò)敏）較常見(jiàn)，但為可逆性。角膜沉積最早可在使用藥物3周后出現(xiàn)。但羥氯喹角膜病變和視力不良反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氯喹。 （3）視網(wǎng)膜：黃斑、水腫、萎縮，異常色素沉積（從輕度點(diǎn)狀沉積至彌漫性），中心凹反射消失，暴露于強(qiáng)光后黃斑恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)（光應(yīng)激試驗(yàn)），黃斑、黃斑旁及周圍視網(wǎng)膜區(qū)對(duì)紅光的閾值增加。其它眼底改變包括：視盤(pán)蒼白和萎縮，視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)，視網(wǎng)膜周圍細(xì)顆粒樣色素沉積，以及病變進(jìn)展期脈絡(luò)膜改變（凸出型脈絡(luò)膜）。 （4）視野缺損：旁中心盲點(diǎn)、中心盲點(diǎn)以及視覺(jué)靈敏度下降，罕見(jiàn)的有視野縮窄色視覺(jué)異常。最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜病視覺(jué)癥狀有：閱讀和視物障礙（遺漏文字、字母或部分物體）、畏光，遠(yuǎn)視覺(jué)模糊，中心或周圍視野缺失，眼前閃光和條紋。視網(wǎng)膜病變是劑量依賴性的，常出現(xiàn)在每天服藥數(shù)月后（罕見(jiàn)）至數(shù)年。視網(wǎng)膜改變的患者可能沒(méi)有癥狀（有或無(wú)視野改變），罕見(jiàn)出現(xiàn)遠(yuǎn)視力或視野缺損而不伴有視網(wǎng)膜改變。視網(wǎng)膜病變?cè)谕Ｋ幒笠部赡馨l(fā)生進(jìn)展。在一定數(shù)量的患者中，早期視網(wǎng)膜病變（黃斑色素沉積有時(shí)合并中心視野缺損）在停藥后可減輕或消退。對(duì)紅色視標(biāo)的旁中心盲點(diǎn)提示早期視網(wǎng)膜功能異常，多于停藥后恢復(fù)。僅服用羥氯喹的患者有少數(shù)發(fā)生視網(wǎng)膜病變。主要為定期眼科檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素沉積，部分患者發(fā)生視野缺損。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道有1例患者在停止羥氯喹治療后1年發(fā)生遲發(fā)型視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致失明。 7、皮膚影響：頭發(fā)變白、脫發(fā)、瘙癢癥、皮膚粘膜色素變化、光過(guò)敏和皮損（蕁麻疹、多形紅斑、苔蘚樣變、斑丘疹、紫癜、離心形環(huán)形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿胞病和剝脫性皮炎）。 8、血液系統(tǒng)影響：多種血液系統(tǒng)異常，如再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少（在G-6-PD缺陷的患者出現(xiàn)溶血）。 9、其他影響：體重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的銀屑病病情惡化。

1、在一些長(zhǎng)期大劑量服用4-氨基喹啉的盤(pán)狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者中出現(xiàn)了不可逆的視網(wǎng)膜損害。視網(wǎng)膜病變與劑量相關(guān)，在每日最大劑量不超過(guò)6.5mg/kg體重情況下，發(fā)生視網(wǎng)膜損害的風(fēng)險(xiǎn)低。但超過(guò)推薦的每日劑量將會(huì)大大增加視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險(xiǎn)。 2、當(dāng)決定長(zhǎng)期使用本品時(shí)，應(yīng)開(kāi)始（基線）并定期（每3月）進(jìn)行眼部檢查（包括視覺(jué)靈敏度、裂隙燈檢查、眼底鏡以及視野檢查）。有下列情況的患者，眼部檢查的頻次應(yīng)該增加：每日劑量超過(guò)6.5mg/kg理想體重、腎功能不全、累積用藥量超過(guò)200g、老年人以及視覺(jué)靈敏度受損。如出現(xiàn)任何視覺(jué)靈敏度、視野異常，或視乳頭區(qū)（如色素改變、中央凹反射消失）或任何視覺(jué)癥狀（如眼前閃光和劃線），當(dāng)上述情況不能用其它原因解釋時(shí)應(yīng)立即停止本藥并密切觀察病變的可能進(jìn)展。視網(wǎng)膜改變（以及視力障礙）在停藥后也可能進(jìn)展。 3、本品可能引起皮疹，因此對(duì)于既往發(fā)生藥疹的患者應(yīng)給予適當(dāng)觀察。 4、在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，如果在6月內(nèi)仍無(wú)客觀的病情改善（如關(guān)節(jié)腫脹減輕，活動(dòng)度增加），應(yīng)停用該藥。該藥在幼年類風(fēng)濕患者使用的安全性尚未確定。 5、銀屑病的患者使用羥氯喹可能促使銀屑病嚴(yán)重發(fā)作，卟啉病患者服用后可能導(dǎo)致病情惡化。上述情況應(yīng)盡量避免使用該藥，只有當(dāng)醫(yī)生判斷患者接受該藥治療的受益大于可能的危害時(shí)才能進(jìn)行處方用藥。 6、所有長(zhǎng)期使用本品的患者均應(yīng)定期接受詢問(wèn)并檢查，包括膝和踝反射，以檢查肌無(wú)力的證據(jù)。如發(fā)生肌無(wú)力應(yīng)停藥。 7、早期診斷羥氯喹相關(guān)的視網(wǎng)膜病變的方法包括以下幾種：眼底鏡檢查提示清晰的黃斑色素沉積或中央凹反射消失；用小的紅色視標(biāo)檢查旁中心暗點(diǎn)進(jìn)行中心視野或視網(wǎng)膜紅色閾值測(cè)定。任何眼部癥狀，包括眼前閃光或劃線均應(yīng)考慮為可能的視網(wǎng)膜病變。 8、兒童對(duì)4氨基喹啉化合物特別敏感。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道在意外服用氯喳后發(fā)生致命事件，有時(shí)為相對(duì)小的劑量。因此，強(qiáng)調(diào)父母應(yīng)將此藥放置于遠(yuǎn)離兒童的地方。 9、如因藥物過(guò)量或過(guò)敏導(dǎo)致嚴(yán)重中毒癥狀，可使用氯化銨（每天8g，分次服用），每周3-4天，至治療停止后數(shù)月，酸化尿液可增加4-氨基喹啉從腎臟的排泄的20%-90%。但該方法用于腎功能不全和或代謝性酸中毒患者時(shí)必須謹(jǐn)慎 10、正在服用可能引起眼或皮膚不良反應(yīng)藥物的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。 11、當(dāng)肝臟或腎臟疾病的患者、或那些正在服用已知可影響這些器官的患者以及患有嚴(yán)重胃腸、神經(jīng)和血液異常的患者也應(yīng)連慎使用本品。對(duì)肝腎功能嚴(yán)重受損的患者應(yīng)進(jìn)行血漿羥氯喹水平的估測(cè)以便調(diào)節(jié)所用劑量。如出現(xiàn)與原發(fā)病無(wú)關(guān)的嚴(yán)重血液異常時(shí)應(yīng)考慮停止該藥。 12、盡管骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)很低，因?yàn)樨氀?、再生障礙貧血、粒性白血球缺乏癥、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥都曾有報(bào)道，建議進(jìn)行定期的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如出現(xiàn)異常應(yīng)停用本品。 13、對(duì)奎寧敏感的患者，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。 14、患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見(jiàn)的遺傳疾病的患者不應(yīng)服用本品。 15、有開(kāi)始治療后不久發(fā)生視力調(diào)節(jié)受損的報(bào)道。應(yīng)提醒有關(guān)的駕駛和操作機(jī)器的人員。如果癥狀不能自限，應(yīng)減少劑量或停止治療。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥：羥氯喹可通過(guò)胎盤(pán)。有關(guān)羥氯喹在妊娠期的應(yīng)用資料有限。應(yīng)該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括其毒性（聽(tīng)覺(jué)和前庭毒性、先天性耳聾）、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免使用羥氯喹，只有經(jīng)過(guò)醫(yī)生判斷患者在接收該藥預(yù)防和治療的受益大于可能的危害時(shí)方可使用。將具有放射活性標(biāo)記的氯喹靜脈注射至懷孕的CBA小鼠后藥物可快速穿過(guò)胎盤(pán)，選擇性地聚集在胎鼠眼睛黑色素結(jié)構(gòu)部分，且一直存留在眼部組織中至該藥從身體其它部位排除后5個(gè)月。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)槟溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對(duì)4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。 17、兒童用藥：目前國(guó)內(nèi)尚未進(jìn)行系統(tǒng)可靠的兒童用藥的臨床試驗(yàn)，兒童用藥的有效性、安全性尚未建立，故不推薦兒童使用。 18、老年用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。 19、藥物過(guò)量： （1）4-氨基喹啉復(fù)合物在口服后可快速和完全吸收。如不慎過(guò)量服用，或在敏感患者小劑量應(yīng)用時(shí)中毒癥狀在30分鐘內(nèi)即可出現(xiàn)，如頭痛困倦、視力失常、心血管衰竭、驚厥、甚至突發(fā)早期呼吸和心臟驟停。心電圖顯示房性停博、結(jié)性心律、心室間傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)行性心動(dòng)過(guò)緩導(dǎo)致心室纖顫和/或心跳停博。主要為對(duì)癥治療，應(yīng)通過(guò)催吐（在家中，轉(zhuǎn)運(yùn)至醫(yī)院前）或洗胃盡快排空胃內(nèi)容物。在服藥后30分鐘內(nèi)，洗胃后通過(guò)胃管導(dǎo)入至少5倍服藥量的活性碳粉末可抑制藥物的進(jìn)一步吸收。如患者發(fā)生抽搐，應(yīng)在洗胃前給予控制。如抽搐是因大腦刺激所致，可謹(jǐn)慎使用超短效的巴比妥類藥物，然而，如果因缺氧所致，則需給予氧療，人工通氣，如發(fā)生低血壓性休克應(yīng)使用血管緊張藥物。鑒于呼吸支持的重要性，患者在胃灌洗后如病情需要應(yīng)進(jìn)行氣管插管或氣管切開(kāi)。血液置換可用于減少血中4-氨基喹啉的濃度。 （2）急性期存活的患者即使沒(méi)有癥狀也應(yīng)嚴(yán)密觀察至少6小時(shí)。過(guò)量服用或?qū)λ幬锩舾械幕颊邞?yīng)補(bǔ)充液體和給予幾天足量的氯化銨（成年人每天8g，分次使用）以酸化尿液促進(jìn)藥物從尿中排出。

1. 服藥期間避免同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑；2. 監(jiān)測(cè)肝功能；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 避免與食物同服；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或肝功能異常時(shí)需停藥。