鹽酸多奈哌齊

西達本胺片

本品主要成分為鹽酸多奈哌齊。

主要成份為西達本胺。

重慶植恩藥業(yè)有限公司

深圳微芯生物科技有限責任公司

國藥準字H20010722

國藥準字H20140129

本品適用于輕度、中度老年性癡呆癥狀的治療。

西達本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。有關本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 鹽酸多奈哌齊片、鹽酸多奈哌齊膠囊： 1、口服，初始用量每次5mg，每日1次，睡前服用。 2、并至少將初始劑量維持1個月以上，才可根據治療效果增加劑量至每次10mg，仍每日1次（此為最大推薦劑量）。 鹽酸多奈哌齊分散片： 1、成年人/老年人：口服，可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。初始治療用量為一次5mg（1片）。每日一次，晚上睡前服藥；一日5mg的劑量應至少維持一個月，以評價早期的臨床反應，達到鹽酸多奈哌齊穩(wěn)態(tài)血藥濃度。一日5mg治療一個月，并做出臨床評估后，可以將鹽酸多奈哌齊的劑量增加到一日10mg（2片），一日一次。推薦最大劑量為10mg（2片）。大于每日10mg劑量未進行過臨床研究。停止治療后，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退。終止治療無反跳現(xiàn)象。 2、肝/腎功能不全：腎功能不全的患者：由于鹽酸多奈哌齊的消除不受此影響，故服用方法與正常人相似。對于輕至中度肝功能不全患者，由于可能的影響（見藥代動力學），建議根據個體耐受度適當調整劑量。對于嚴重肝功能不全患者目前尚無資料。 鹽酸多奈哌齊口腔崩解片：口服。 1、成年人/老年人：初始治療用量一日一次，一次5mg（以鹽酸多奈哌齊計）。本品應于晚上睡前口服。根據患者偏好，將本品置于舌上，待其崩解后，選擇用水或不用水吞咽。一日5mg的劑量應至少維持一個月，以評價早期的臨床反應，及達到鹽酸多奈哌齊穩(wěn)態(tài)血藥濃度。一日5mg治療一個月，并做出臨床評估后，可以將本品的劑量增加到一日一次，一次10mg（以鹽酸多奈哌齊計）。推薦一日最大劑量為10mg，大于一日10mg的劑量未做過臨床試驗。停止治療后，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退。 2、肝/腎功能不全：對于腎功能不全的患者，由于鹽酸多奈哌齊的清除并不受此影響，故服用方法與正常人相似。對于輕至中度肝功能不全患者，本品的暴露量有所增加（參見【藥代動力學】），建議根據個體耐受度適當調整劑量。尚無嚴重肝功能不全患者用藥的臨床資料。

本品需在有經驗的醫(yī)生指導下使用。

禁用于對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或制劑中賦形劑有過敏史的病人。禁用于孕婦。

西達本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據，主要來源于一項關鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗（N=83）和一項探索性、單臂、開放、II期臨床試驗（N=19）。在PTCL關鍵性II期臨床試驗中，患者采用每周服藥兩次、每次30MG的給藥方式，平均治療時間為4.4月（范圍

1、最常見的不良反應有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。 2、按發(fā)生的器官、系統(tǒng)及發(fā)生的頻率，不良反應情況如下： （1）常見（＞1/100＜1/10）：普通感冒、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃腸功能紊亂、皮疹、瘙癢癥、幻覺、焦慮、易激惹、攻擊行為、昏厥、眩暈、失眠、肌肉痙攣、尿失禁、頭痛、疲勞、疼痛、意外傷害。 （2）少見（＞1/1000，＜1/100）：癲癇、心動過緩、胃腸道出血、胃及十二指腸潰瘍、血肌酸激酶濃度的輕微增高。 （3）罕見（＞1/10000，＜1/1000）：錐體外系癥狀、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、肝功能異常，包括肝炎。

目前西達本胺尚未進行正式人體藥物相互作用研究。體外研究顯示西達本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14μM）。體外采用人肝細胞進行CYP450酶誘導試驗結果顯示，在0.1μM濃度下，西達本胺對肝細胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導作用。在0.5和3μM濃度下，對CYP1A2的誘導作用分別約為陽性對照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，對CYP3A4無影響。在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細胞肺癌為適應癥的IB期臨床研究中觀察到，西達本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內藥代動力學參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達本胺的體內動力學參數(shù)也無明顯影響。

1、麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時可能會増強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。 2、心血管系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用，可對心率產生迷走樣作用（如心動過緩），患有“病竇綜合征”或其它室上性心臟傳導疾?。ㄈ绺]房或房室傳導阻滯）的患者需尤其注意。曾有暈厥或癲癇發(fā)作的報道，對于出現(xiàn)這種癥狀的患者應特別警惕發(fā)生心臟傳導阻滯或長時間竇性停搏的可能性。 3、消化系統(tǒng)：對于患潰瘍病危險性増大的患者，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物（NSAIDS）的患者應監(jiān)測其癥狀。但在鹽酸多奈哌齊片的臨床試驗中，與安慰劑相比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發(fā)病率未見增加。 4、泌尿生殖系統(tǒng)：擬膽堿藥物可引起膀胱出口梗阻，但在鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。 5、神經系統(tǒng)：擬膽堿作用可能引起癲癇大發(fā)作。但癲癇發(fā)作也可能是阿爾茨海默病的表現(xiàn)之一。擬膽堿藥有可能加重或誘發(fā)錐體外系癥狀。 6、呼吸系統(tǒng)：因其擬膽堿作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者應慎用膽堿酯酶抑制劑。服用鹽酸多奈哌齊時應避免合用其它乙酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能系統(tǒng)的激動劑或拮抗劑。 7、嚴重肝功能不全：尚無嚴重肝功能不全患者用藥的臨床資料。 8、駕駛及操作機器：多奈哌齊對駕駛汽車和操縱機器的能力有輕至中度的影響。癡呆本身可能會影響駕駛汽車或操縱機器。另外，在開始服用藥物或增加藥物劑量時，多奈哌齊可能引起乏力、頭暈和肌肉痙攣。對于服用多奈哌齊的患者，治療醫(yī)師應常規(guī)評估其繼續(xù)駕駛汽車或操縱復雜機器的能力。 9、血管性癡呆臨床試驗的死亡率：為了研究鹽酸多奈哌齊對血管性癡呆（VaD）的治療作用，進行了三項為期6個月的臨床試驗，入組患者均符合NINDS-AIREN診斷標準。美國國立神經系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協(xié)會（NINDS-AIREN）診斷標準用于鑒別僅由血管疾病引起的癡呆患者，并排除阿爾茲海默病患者。在第一項研究中，5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.0%（2例/198例），10mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為2.4%（5例/206例），安慰劑組的死亡率為3.5%（7例/199例）。第二項研究中，5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.9%（4例/208例），10mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.4%（3例/215例），安慰劑組的死亡率為0.5%（1例/193例）。第三項研究中，5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.7%（11例/648例），安慰劑組的死亡率為0%（0例/326例）。三項VaD臨床試驗中鹽酸多奈哌齊組的由于各種血管并發(fā)癥所致，這種情況在患有潛在血管疾病的老年人中是可以預見的。對所有嚴重的非致命性或致命性血管性事件進行的分析顯示，鹽酸多奈哌齊組和安慰劑組的血管性事件的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異。在阿爾茨海默病的綜合硏究中（n=4146），當這些研究和其他類型癡呆包括血管性癡呆的研究綜合分析（n=6888）時，安慰劑組死亡率高于鹽酸多奈哌齊組。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：目前尚無足夠的孕婦用藥臨床資料。動物試驗結果未顯示多奈哌齊有致畸作用，但顯示有圍產期及產后毒性（參見【藥物毒理】）。對人類的潛在危險尚未知。除非有明確的必須用藥的指征，否則不應用于孕婦。 （2）哺乳：多奈哌齊可以通過大鼠乳汁排泄。本品能否通過人類乳汁排泄尚不清楚，無哺乳期婦女用藥的硏究資料。故服用本品婦女不能哺乳。 11、兒童用藥：本品不推薦用于兒童。 12、藥物過量： （1）小鼠及大鼠一次口服單劑鹽酸多奈哌齊的半數(shù)致死量分別為45和32mg/kg，分別為人用最大推薦劑量10mg/天的225倍和160倍。在動物中觀察到的與劑量相關的膽堿興奮癥狀包括：自發(fā)運動減弱、俯臥位、蹣跚步態(tài)、流淚、陣攣狀驚厥、呼吸抑制、流涎、縮瞳、肌束震顫及體表溫度降低。 （2）過量使用膽堿酯酶抑制劑會引起膽堿危象，表現(xiàn)為嚴重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥，可能會有進行性肌無力，如累及呼吸肌可致死。 （3）治療用藥過量的病人，應使用一般性支持療法。本品過量時，可用叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議靜脈給予硫酸阿托品，滴定至起效。首劑靜脈給1.0mg-2.0mg，然后根據臨床表現(xiàn)給藥。有報道合用其它擬膽堿藥，如與季胺型抗膽堿藥格隆溴銨（Clycopyrrolate）合并用藥時，血壓和心率反應不典型。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和/或其代謝產物能否由透析（血液透析、腹膜透析或血液過濾）清除。

一般注意事項血液學不良反應服用西達本胺片治療時，可能會出現(xiàn)血小板計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低等血液學不良反應。在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（N=102），51例（50.0%）患者發(fā)生血小板計數(shù)減少，38例（37.3%）患者發(fā)生白細胞計數(shù)減少，19例患者（18.6%）發(fā)生中性粒細胞計數(shù)減少，9例（8.8%）患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5%）、13例（12.7%）、10例（9.8%）和5例（4.9%）（詳見【不良反應】表1）。大約75%的首次血液學不良反應出現(xiàn)在服藥后的六周內。在服藥過程中，建議每周進行一次血常規(guī)檢查。當出現(xiàn)≥3級血液學不良反應時，應進行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進行一次血常規(guī)檢查，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后可以恢復用藥（詳見【用法用量】血液學不良反應的處理和劑量調整）。肝功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（N=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測指標異常，包括7例（6.9%）γ-谷