米氮平

醋酸甲羥孕酮片

本品主要成分為米氮平。

本品主要成分為：醋酸甲羥孕酮?；瘜W名稱: 6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。分子式：C24H34O4分子量：386.53

華裕(無錫)制藥有限公司

Pfizer Italia S.r.l.

國藥準字H20041655

注冊證號H20140648

本品用于抑郁癥的發(fā)作。對癥狀如快感缺乏，精神運動性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及體重減輕均有療效。也可用于其它癥狀如：對事物喪失興趣，自殺念頭以及情緒波動（早上好，晚上差）。本藥在用藥1-2周后起效。

本品用于治療下列疾病： 乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌、前列腺腺瘤。

米氮平片： 1、口服，可隨水吞服，不要咀嚼。 2、成人：治療起始劑量為每日一次，每次15mg，而后逐步加大劑量以達最佳療效，有效口服劑量通常為每天15-45mg。 3、有肝腎功能損傷的病人，米氮平的清除能力下降，因而這類病人用藥時，應予以注意。米氮平的半衰期為20-40小時，因而用藥可以一天一次，于睡覺前服下效果更佳。也可分服，早晚各一次。 4、病人應持續(xù)服藥，最好在癥狀完全消失4-6個月后再停藥。合適的劑量在2-4周內(nèi)就會有顯著療效。如效果不明顯，可將劑量增加，直至最大劑量，如加量后2-4周內(nèi)仍無顯著療效，應立即停止用藥。 米氮平口腔崩解片： 口服給藥。藥品在口中會迅速分解，無需隨水吞服。 1、成人：有效劑量通常為每日15-45mg。治療起始劑量應為15或30mg。米氮平在用藥一至二周后起效。當服用藥物適量時，二至四周應有療效。若效果不夠明顯，可將劑量增加直至最大劑量。但若劑量增加二至四周后仍無作用，應停止使用該藥。 2、腎功能損害患者：中重度腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min）患者對米氮平的清除率下降，當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點。 3、肝功能損害患者：肝功能損害患者對米氮平的清除率下降。當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點，特別是重度肝功能損害患者，因為對重度肝功能損害患者尚未進行過研究。 4、米氮平的清除半衰期為20-40小時，因此本品適于每日服用一次（最好在臨睡前服用）。該藥也可分次服用（如早晚各一次，夜間應服用較高劑量）。 5、患者應連續(xù)服藥，應充分治療至少6個月，以保證癥狀消失。 7、停藥：推薦逐漸停藥，以防止停藥癥狀。

給藥途徑：口服。本品須在有經(jīng)驗醫(yī)生指導下服用。 乳腺癌：推薦每日 500-1500mg，甚至每日高達 2g （大劑量可分成每天 2-3次用藥）。 子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌及腎癌等激素依賴性腫瘤：每日 100－500mg。一般一次 100mg，一日三次；或一次口服 500mg，每日一次。

1、超敏：對米氮平或本品任何輔料成分有超敏反應者禁用。 2、單胺氧化酶抑制劑：禁止將擬用于治療精神疾病的單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）與本品合并使用或者在停用本品14天內(nèi)的使用，因發(fā)生5-羥色胺綜合征的風險升高。在擬用于治療精神疾病的MAOIs停藥后14天內(nèi)同樣禁用本品。 3、同樣，禁止正在接受MAOIs如利奈唑胺或靜脈應用亞甲藍治療的患者使用本品，因為發(fā)生5-羥色胺綜合征的風險升高。

應用孕激素治療偶見或罕見以下不良反應，按照不良反應的嚴重程度而非發(fā)生頻率依次羅列如下： 免疫系統(tǒng)異常 超敏反應（如過敏反應和過敏樣反應、血管性水腫） 內(nèi)分泌異常 腎上腺皮質(zhì)激素樣作用（如類庫欣綜合征）、長期無排卵 代謝和營養(yǎng)異常 水腫/液體潴留、體重變化、糖尿病惡化 精神異常 意識模糊、抑郁、欣快、性欲改變、失眠、神經(jīng)質(zhì) 神經(jīng)系統(tǒng)異常 抑郁、頭暈、頭痛、集中力缺失、嗜睡、腦梗塞、腎上腺素樣反應（手細顫、出汗、夜間小腿痛性痙攣） 眼部異常 視覺障礙、糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜血栓形成 心臟異常 心肌梗死、充血性心力衰竭、心悸、心動過速 血管異常 血栓栓塞疾病、潮熱 呼吸道、胸部及縱膈異常 肺栓塞 消化道異常 便秘、腹瀉、口干、惡心、嘔吐 肝膽異常 黃疸 皮膚和皮下組織異常 痔瘡、脫發(fā)、多毛癥、瘙癢癥、皮疹、蕁麻疹 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 糖尿 生殖系統(tǒng)和乳腺異常 異常子宮出血（不規(guī)律、增加、減少）、閉經(jīng)、宮頸糜爛、乳溢、乳房痛 全身異常和給藥部位不適 疲勞、注射部位反應、不適、發(fā)熱 實驗室檢查 宮頸分泌物改變、食欲改變、肝功能異常、白細胞和血小板計數(shù)升高、高鈣血癥、糖耐量下降、血壓升高

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠：本品禁用于妊娠女性。一些報告提出在某些特定情況下，妊娠早期宮內(nèi)暴露于孕激素類藥物與胎兒生殖器異常有關。如果患者在使用本品時妊娠，則應被告知本品對于胎兒的潛在危害。2.哺乳：本品及其代謝產(chǎn)物可以分泌在乳汁中。雖尚無證據(jù)提示這將對被哺乳嬰兒帶來任何危害，仍建議在使用醋酸甲羥孕酮片治療期間避免哺乳。兒童用藥：不適用于兒童。老年用藥：沒有證據(jù)顯示老年患者與年輕患者相比在藥物代謝方面存在差異。因此，相同的劑量、禁忌和注意事項適用于每個年齡組。

1、由于患抑郁癥的患者常會表現(xiàn)出一些由疾病本身引起的癥狀，因此有時較難區(qū)分哪些癥狀是因疾病本身所致，哪些癥狀是因本品治療所致。 2、在本品隨機、安慰劑對照臨床試驗中，報道最常見的發(fā)生率超過5%的不良反應包括：嗜睡、鎮(zhèn)靜、口干、體重增加、食欲增加、頭暈和疲乏。此外，根據(jù)在美國進行的對照臨床試驗結(jié)果，最常見的與本品使用有關（發(fā)生率為5%或以上）并且不同于安慰劑組患者發(fā)生率（本品治療的發(fā)生率至少是安慰劑治療的兩倍）的不良事件有：嗜睡、食欲增加、體重增加和頭暈。 3、所有在患者（包括非抑郁癥患者）中進行的隨機、安慰劑對照試驗均對本品的不良反應進行了評價。薈萃分析（meta）包含了20個臨床試驗，計劃的治療持續(xù)期最長達12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg/天劑量米氮平的治療，并有850名患者（79人年）接受安慰劑治療。排除這些試驗的擴展期以保持與安慰劑治療的可比性。 4、表1為不良反應的分類發(fā)生率，在臨床試驗中，與安慰劑組比較，米氮平片治療組中的不良反應率較高，且有統(tǒng)計學意義，并加入了自發(fā)報告的不良反應。自發(fā)報告中不良反應的頻率是根據(jù)這些事件在臨床試驗中的報告率而定。在米氮平隨機、安慰劑對照試驗中未觀察到的，而自發(fā)報告的不良反應頻率歸類為“頻率不詳”。 5、在臨床試驗的實驗室評價中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的短暫升高（但是相關不良事件報告顯示，與安慰劑相比無統(tǒng)計學差異）。 6、兒童人群：在兒童中進行的臨床試驗中經(jīng)常觀察到下列不良事件：體重增加、蕁麻疹以及高甘油三酯血癥。 7、在美國進行的每天服用劑量為5-60mg的米氮平片的短期安慰劑對照試驗中，發(fā)生率≥1%且高于安慰劑組的不良事件見表2。 （1）包括至少1%的米氮平片治療患者報告的事件，但下列事件除外，其在安慰劑組的發(fā)生率高于或等于米氮平片組：頭痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心動過速、直立性低血壓、惡心、消化不良、腹瀉、胃腸脹氣、失眠、神經(jīng)質(zhì)、性欲下降、肌張力過高、咽炎、鼻炎、流汗、弱視、耳鳴、味覺倒錯。 （2）在美國進行的短期安慰劑對照試驗結(jié)果： 導致中斷治療的不良反應 在美國進行的為期六周的臨床對照試驗中，453名服用米氮平片的患者中約有16%的患者因不良事件中斷治療，361名安慰劑治療患者中約有7%的患者因不良反應而中斷治療。最常見（≥1%）的與中斷治療有關的且被認為與藥物相關的不良事件（即造成的患者脫落率至少是安慰劑組兩倍的事件）包括： 在美國進行的為期6周的米氮平片試驗中，導致中斷治療的常見不良事件 （3）分析了在6周安慰劑對照試驗中338名接受本品治療患者和261名接受安慰劑治療患者的心電圖。米氮平治療患者未觀察到QTc≥500msec者，米氮平治療組患者的QTc平均改變?yōu)?1.6msec，安慰劑治療組患者的QTc平均改變?yōu)?ndash;3.1msec。米氮平組患者的心率平均增加3.4次/分鐘，安慰劑用藥患者心率平均增加0.8次/分鐘。這些變化的臨床意義不詳。 （4）本品上市前評價中觀察到的其他不良事件： 在上市前臨床試驗中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治療情況以及治療持續(xù)時間變化很大，包括開放和雙盲試驗、無對照和對照試驗、住院患者和門診患者試驗、固定劑量和劑量調(diào)整試驗。臨床研究者采用自己選擇的術語報告與此治療有關的不良事件。因此，如果不首先將相似類型的不良事件歸納入數(shù)量更少的標準化事件類別中，將不可能對出現(xiàn)不良事件個體所占的比例提供有意義的評估。 在下文中，采用標準不良反應詞匯庫標準編碼（COSTART）術語對不良事件進行分類，其發(fā)生率代表了2796名患者在治療期間發(fā)生至少一次不良事件比例。需要強調(diào)的是，盡管報告的事件是在本品治療期間發(fā)生，但未必是本品造成的。不良事件發(fā)生率：常見為≥1%，偶見為1%-1‰，罕見為<1‰。 8、以下為上述表格中未列出的不良事件。具有臨床重要性的事件還在【注意事項】中描述。 （1）全身：常見：不適、腹痛、急腹癥；偶見：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、面部水腫、潰瘍、光敏反應、頸強直、頸部疼痛、腹脹；罕見：蜂窩組織炎、胸痛（胸骨下）。 （2）心血管系統(tǒng)：常見：高血壓、血管舒張；偶見：心絞痛、心肌梗死、心動過緩、室性期外收縮、暈厥、偏頭痛、低血壓；罕見：房性心律失常、二聯(lián)律、血管性頭痛、肺栓塞、腦缺血、心臟擴大、靜脈炎、左心功能衰竭。 （3）消化系統(tǒng)：常見：嘔吐、厭食；偶見：噯氣、舌炎、膽囊炎、惡心和嘔吐、牙齦出血、口腔炎、結(jié)腸炎、肝功能檢查異常；罕見：舌變色、潰瘍性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、腸梗阻、胰腺炎、口瘡性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃腸炎、口腔念珠菌病、舌腫脹。 （4）內(nèi)分泌系統(tǒng)：罕見：甲狀腺腫、甲狀腺功能減退。 （5）血液和淋巴系統(tǒng)：罕見：淋巴結(jié)病、白細胞減少癥、瘀點、貧血、血小板減少癥、淋巴細胞增多癥、全血細胞減少癥。 （6）代謝和營養(yǎng)異常：常見：口渴；偶見：脫水、體重減輕；罕見：痛風、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、傷口愈合異常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、糖尿病、低鈉血癥。 （7）肌肉骨骼系統(tǒng)：常見：肌無力、關節(jié)痛；偶見：關節(jié)炎、腱鞘炎；罕見：病理性骨折、骨質(zhì)疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱斷裂、關節(jié)病、滑囊炎。 （8）神經(jīng)系統(tǒng)：常見：感覺減退、情感淡漠、抑郁、運動功能減退、眩暈、顫搐、激越、焦慮、健忘、運動機能亢進、感覺異常；偶見：共濟失調(diào)、譫妄、錯覺、人格解體、運動障礙、錐體外系綜合征、性欲增強、協(xié)調(diào)能力異常、構(gòu)音障礙、幻覺、躁狂反應、神經(jīng)官能癥、肌張力障礙、敵對行為、反射增強、情緒不穩(wěn)定、欣快癥、偏執(zhí)狂樣反應；罕見：失語癥、眼球震顫、靜坐不能（精神運動性坐立不安）、木僵、癡呆、復視、藥物依賴、麻痹、癲癇大發(fā)作、肌張力減退、肌陣攣、精神病性抑郁癥、停藥綜合征、5－羥色胺綜合征。 （9）呼吸系統(tǒng)：常見：咳嗽增多、鼻竇炎；偶見：鼻衄、支氣管炎、哮喘、肺炎；罕見：窒息、喉炎、氣胸、呃逆。 （10）皮膚：常見：瘙癢、皮疹；偶見：痤瘡、剝脫性皮炎、皮膚干、單純皰疹、脫發(fā)；罕見：蕁麻疹、帶狀皰疹、皮膚增生、脂溢性皮炎、皮膚潰瘍。 （11）特殊感覺：偶見：眼痛、調(diào)節(jié)異常、結(jié)膜炎、耳聾、角膜結(jié)膜炎、流淚障礙、青光眼、聽覺過敏、耳痛；罕見：瞼炎、部分暫時性耳聾、中耳炎、味覺喪失、嗅覺倒錯。 （12）泌尿生殖系統(tǒng)：常見：泌尿道感染；偶見：腎結(jié)石、膀胱炎、排尿困難、尿失禁、尿潴留、陰道炎、血尿、乳房疼痛、閉經(jīng)、痛經(jīng)、白帶、陽痿；罕見：多尿、尿道炎、子宮不規(guī)則出血、月經(jīng)過多、異常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。 9、本品上市后評價中觀察到的其他不良事件： 報告自上市以來的不良事件，這些事件在時間上與米氮平治療有關（不一定有因果關系），包括4例尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，但是其中的3例有合并用藥。所有患者均康復。 已有嚴重皮膚反應的病例報告，包括Stevens-Johnson綜合征、大皰性皮炎、多形紅斑和中毒性表皮壞死。

1、多數(shù)抗抑郁藥使用時，均有骨髓抑制的現(xiàn)象，表現(xiàn)為粒性白血球減少和粒性白細胞缺乏癥，此癥狀多發(fā)生在用藥后的4-6周內(nèi)，停藥后多數(shù)可恢復正常。在米氮平的臨床研究中極少數(shù)病人也曾出現(xiàn)這種可逆性白細胞缺乏癥，因此醫(yī)生在治療過程中應注意，如病人有發(fā)熱、咽喉痛、胃痛及其它感染癥狀時應停止用藥，并作周圍血象檢查。 2、對以下病癥患者，應注意用藥劑量并定期作仔細檢查： （1）癲癇病及器質(zhì)性腦組織綜合癥：臨床經(jīng)驗證明使用米氮平治療極少會引起不良反應。 （2）肝腎功能不全者。 （3）有心血管疾病，如傳導阻滯、心絞痛及近期發(fā)作的心肌梗塞。這類病癥應采取常規(guī)預防措施并謹慎服用其它藥物。 （4）低血壓者。 3、和其它抗抑郁藥一樣，下列病人服用米氮平時應予以注意： （1）排尿困難如前列腺肥大者（盡管米氮平僅有微弱的抗膽堿能活性，使用時極少引起不良反應）。 （2）急性狹角性青光眼的眼內(nèi)壓升高（同樣由于米氮平僅有微弱的抗膽堿能活性，情況很少發(fā)生）。 （3）糖尿病患者。 4、如病人出現(xiàn)黃疸應立即中止治療。 5、此外，與其它抗抑郁藥一樣，下列情況也應加以注意： （1）用抗抑郁藥物來治療有精神分裂癥及其它精神性病的患者，精神病癥狀有可能惡化，虛妄的念頭也會加重。 （2）處于躁狂—抑郁階段病人使用時，可能會引發(fā)躁狂癥。 （3）考慮到病人有可能自殺，特別是治療的初期，因而米氮平片的處方劑量應予以限制。 （4）雖然抗抑郁藥物無致癮性，但長期使用突然停藥后，有可能導致惡心、頭痛及不適。 6、對于抗抑郁藥的不良反應，老年人通常更加敏感，但米氮平的臨床實驗中，未見老年組病人中表現(xiàn)出更多不良反應。然而這方面的臨床經(jīng)驗還很有限。 7、服用本品可能影響注意力和反應性，因此，應避免從事需較高注意力和反應性要求的操作活動，如駕駛等。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）雖然動物實驗顯示米氮平無致畸胎的毒副作用，但妊娠時使用米氮平是否安全尚無足夠的臨床經(jīng)驗。因而除非特別需要再考慮使用。育齡期婦女在使用米氮平時，應采取有效的避孕措施。 （2）動物實驗顯示，米氮平在乳汁中只有很少的分泌，但對于人乳中是否有分泌，目前還沒有準確的臨床實驗數(shù)據(jù)，因此哺乳期婦女不提倡使用。 9、兒童用藥：尚不明確。 10、老年用藥：推薦使用劑量與成人相同，如需加量，應在密切監(jiān)控下進行，以達安全且滿意的效果。 11、藥物過量：過量的米氮平其臨床安全性還未證實。毒性試驗表明，使用過量的米氮平不會引起顯著的心臟毒性。在臨床實驗中，服用過量的米氮平除了報告有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制并伴有方向迷失和鎮(zhèn)靜延長，還有高、低血壓。對過量服藥的病人應及時進行洗胃并給予相應的對癥和支持治療。

本品應該在有經(jīng)驗的腫瘤專科醫(yī)師監(jiān)督指導下使用，且患者須進行定期隨訪。 ·應對本品治療期間發(fā)生的意外陰道出血進行仔細檢查，明確診斷。 ·在送檢子宮內(nèi)膜或?qū)m頸組織時，應告知病理學家（實驗室）患者正在使用本品。 ·本品可能引起一定程度的液體潴留，因此應慎用于可能因液體潴留而加重原有疾病的患者。 ·具有臨床抑郁治療史的患者，在接受本品治療時應受到密切監(jiān)測。 ·某些接受本品治療的患者可能出現(xiàn)糖耐量下降。糖尿病患者在使用本品治療時應受到密切觀察。 ·應告知醫(yī)生/實驗室本品的應用可降低下述內(nèi)分泌指標的水平： a. 血漿/尿類固醇（如皮質(zhì)醇、雌激素、孕烷二醇、孕激素、睪酮） b. 血漿/尿促性腺激素（如LH 和FSH） c. 性激素結(jié)合球蛋白 ·如果視力突然部分或完全喪失或如果突發(fā)眼球突出、復視或偏頭痛，在檢查期間不應再給藥。如果檢查提示視乳頭水腫或視網(wǎng)膜血管病變，則應立即停藥。 ·雖然應用醋酸甲羥孕酮與誘發(fā)血栓栓塞性疾病并無明確因果關系，但不推薦本品用于任何具有靜脈血栓栓塞（VTE）病史的患者。對于接受本品治療時發(fā)生VTE 的患者，建議停用本品。 ·本品可能會引起類庫欣綜合征。 ·某些接受本品治療的