拉坦前列素滴眼液

替硝唑片

拉坦前列素

本品主要成分為替硝唑。

大連美羅大藥廠

湖北廣濟藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20057724

國藥準字H10950151

適用于患有開角型青光眼和高眼壓癥患者降低眼內(nèi)壓，以及對其他降眼內(nèi)壓藥物不能耐受或者療效差（多次測量達不到目標眼壓降低標準）的患者。

1、本品用于為了減少抗藥性細菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性，替硝唑應僅限用于治療或預防已被證實或疑似易感病原體導致的感染。

成人推薦劑量（包括老年人）：每次一滴，每天一次，滴于患眼。晚間使用效果最好。適利達不可超過每天使用一次，因為用藥次數(shù)增加會削弱降眼壓效果。如果忘記用藥，在下次用藥時仍應按常規(guī)用藥。如果還需使用其他眼用藥物，至少應間隔5分鐘用藥。在人類，眼壓下降始于用藥后約3-4小時，8-12小時達到最大降眼壓效果。降眼壓作用可維持至少24小時。

1、口服，建議飯后服用替硝唑從而盡量減少上腹部不適等胃腸道副作用的發(fā)生率。食物不影響替硝唑口服生物利用度。 2、滴蟲?。簡蝿┝?g頓服，飯時服用。性伴侶應以相同劑量同時治療。 3、賈第鞭毛蟲?。?（1）成人：單劑量2g頓服，飯時服用。 （2）3歲以上兒童：單劑量50mg/kg（不超過2g）頓服，飯時服用。 4、阿米巴病： （1）阿米巴腸?。?①成人推薦劑量是每日2g，飯時服用，服用3天。 ②3歲以上兒童推薦劑量是50mg/kg/天（不超過2g/天），飯時服用，服用3天。 （2）阿米巴肝膿腫： ①成人推薦劑量是每日2g，飯時服用，服用3-5天。 ②3歲以上兒童：50mg/kg/天（不超過2g/天），飯時服用，服用3-5天。有關(guān)兒童用藥持續(xù)時間超過3天以上的數(shù)據(jù)有限，但有少數(shù)兒童持續(xù)用藥5天未見不良反應報道。應嚴密檢測治療期間超過3天的患兒。 5、細菌性陰道炎：非懷孕成年婦女的推薦劑量是每日2g，飯時服用，服用2天，或每日1g，飯時服用，服用5天。尚未研究懷孕患者用替硝唑治療細菌性陰道炎。 6、與抗生素和抗酸藥聯(lián)合應用用于根治幽門螺旋桿菌相關(guān)的十二指腸潰瘍。 （1）成人：每天2次，每次500mg，7天聯(lián)合用藥。 （2）聯(lián)合用藥為奧美拉唑和克拉霉素，其劑量如下： ①奧美拉唑：每天2次，每次20mg。 ②克拉霉素：每天2次，每次250mg。 ③臨床上奧美拉唑每天1次，每次20mg時，與上述處方有相似的幽門螺桿菌根治率。更多信息請見奧美拉唑說明書。 7、厭氧菌感染： （1）成人：第1天起始劑量為2g，以后每天1次，每次1g?；蛘呙刻?次，每次500mg。一般療程5-6日，但需要根據(jù)臨床診斷確定療程，尤其是一些特殊部位感染可能較難根除。臨床試驗認為超過7天的連續(xù)治療需要慎重。 （2）兒童：尚無12歲以下兒童的可用數(shù)據(jù)。 8、預防手術(shù)后厭氧菌感染： （1）成人：手術(shù)前12小時單次用藥2g。 （2）兒童：尚無12歲以下兒童的可用數(shù)據(jù)。 （3）老年人：尚無特別說明。 （4）腎功能不全者用藥：腎功能不全者通常不需要調(diào)整劑量，但由于替硝唑易被血液透析而清除，患者可能需要增加劑量。

妊娠期、哺乳期婦女禁用。

1、妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。 2、哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停止服藥3天內(nèi)，暫停母乳喂養(yǎng)。 3、對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病患者禁用。 4、與其他結(jié)構(gòu)相似藥物一樣，有血液不調(diào)或惡病質(zhì)史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)導致長期血液病的例子。

兒童注意事項： 兒童用藥的安全性與有效性尚未建立。本品不推薦用于兒童。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.孕婦：本品對人類妊娠安全性的影響尚未建立，但它對妊娠過程可能存在潛在的藥理學影響，所以，孕婦不應使用適利達滴眼液。2.哺乳期：拉坦前列素及其代謝物可能會進入乳汁，故哺乳婦女不應使用適利達，或者停止哺乳。 老人注意事項： 尚不明確。

活性成份拉坦前列素為前列腺素F2α的類似物，是一種選擇性前列腺素FP受體激動劑，能通過增加房水流出而降低眼壓。在人類，降低眼壓約從給藥后3-4小時開始，8-12小時達到最大作用。降眼壓作用至少可維持24小時。動物和人類的研究均顯示藥物主要作用機制為增加房水的葡萄膜鞏膜旁道流出，雖然在人類也有報道增加了房水流出的便利度（減少引流阻力）。關(guān)鍵性臨床研究證明適利達單藥治療有效。雖然未進行明確的聯(lián)合用藥臨床研究，但一項為期3個月的研究顯示拉坦前列素與β-腎上腺素阻斷劑（噻嗎洛爾）合用有效。短期研究(1或2周)顯示拉坦前列素與腎上腺素激動劑（dipivalylepinephrine），口服碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑2胺）合用效果疊加，與膽堿激動劑(毛果蕓香堿)合用效果至少部分疊加。臨床研究還顯示拉坦前列素對房水的產(chǎn)生無明顯影響，對血液-房水屏障無任何作用按臨床劑量使用以及在猴子的研究中，拉坦前列素對眼內(nèi)的血循環(huán)無影響或影響可忽略不計。但局部用藥可能發(fā)生輕至中度的結(jié)膜或鞏膜充血。行囊外晶體摘除的猴子長期使用拉坦前列素，用熒光血管造影術(shù)確定不會影響視網(wǎng)膜血管。拉坦前列素短期治療不會引起后房人工晶體熒光素滲漏。臨床治療劑量的拉坦前列素對心血管或呼吸系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)有明顯的藥理作用。用數(shù)種動物進行了拉坦前列素的眼部和全身毒性作用研究。總的來說，拉坦前列素可很好地耐受，安全范圍很大，臨床眼用劑量和全身毒性劑量至少相差1000倍。未經(jīng)麻醉的猴子靜脈注射高劑量拉坦前列素（約為臨床劑量/公斤體重的100倍），觀察到呼吸頻率增加，可能反映了短暫的支氣管收縮。動物試驗中未發(fā)現(xiàn)拉坦前列素有致敏性的特性。在家兔和猴子，拉坦前列素劑量達100mcg/眼/天時也未觀察到眼部毒性作用（臨床劑量為1.5mcg/眼/天）。但拉坦前列素引起猴子虹膜色素增加。色素增加的機制似乎是刺激了虹膜黑素細胞內(nèi)黑色素的產(chǎn)生，但未觀察到增殖性改變。虹膜色素改變可能是永久性的。在長期眼毒性研究中，給予拉坦前列素6mcg/眼/天還引起瞼裂加大，該作用可逆并只在劑量高于臨床劑量時發(fā)生。這一作用在人類未觀察到。拉坦前列素在細菌突變逆轉(zhuǎn)試驗，小鼠淋巴瘤的基因突變試驗和小鼠微核試驗中均呈陰性。體外人淋巴細胞試驗中觀察到染色體異常。前列腺素F2α，一種正常情況下存在的前列腺素，也觀察到類似作用，表明該作用為這一類物質(zhì)所共有。關(guān)于致突變試驗，進行了大鼠體內(nèi)和體外的不定期DNA合成研究，結(jié)果呈陰性，表明拉坦前列素無致突變作用。小鼠和大鼠的致癌試驗也呈陰性。3動物試驗中未發(fā)現(xiàn)拉坦前列素對雄性和雌性生育力有任何影響。在大鼠胚胎毒性研究中，拉坦前列素靜脈給藥劑量5，50和250mcg/kg/天未觀察到任何胚胎毒性。但在家兔，拉坦前列素劑量5mcg/kg/天或以上時可引起胚胎死亡。劑量5mcg/kg/天（約為臨床劑量的100倍）可引起明顯的胚胎胎兒毒性，表現(xiàn)為晚期吸收和流產(chǎn)發(fā)生率增加以及胎兒重量降低。未發(fā)現(xiàn)任何致畸作用。

1、臨床研究經(jīng)驗 （1）由于臨床試驗是在有很大差異的不同條件下開展的，在臨床試驗中觀察到的一種藥物的不良反應發(fā)生率不能與另一種藥物的不良反應發(fā)生率進行直接的比較，可能也不能反應實踐中的不良反應發(fā)生率。 （2）據(jù)報道，在治療滴蟲病和賈第鞭毛蟲病的可控和非可控臨床試驗中，給3669名患者服用單劑量2g的替硝唑，不良反應發(fā)生率為11.0%。在治療阿米巴病可控和非可控臨床試驗中，給7165名患者進行多天給藥，不良反應發(fā)生率為13.8%。常見（不良反應發(fā)生率≥1%）身體系統(tǒng)的不良反應，詳見說明書。 （3）其他有報道的替硝唑的不良反應還包括： ①中樞神經(jīng)系統(tǒng)：兩個嚴重的不良反應包括抽搐和短暫的周圍神經(jīng)病變，后者主要癥狀有麻木和感覺異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反應還包括眩暈、共濟失調(diào)、頭昏、失眠、倦怠。 ②胃腸道：舌頭變色、口腔炎、腹瀉。 ③過敏癥：蕁麻疹、瘙癢、皮疹、面部潮紅、出汗、口腔干燥，發(fā)熱、燒灼感、口渴、流涎、血管性水腫。 ④腎臟：尿液發(fā)黑。 ⑤心血管系統(tǒng)：心悸。 ⑥血液系統(tǒng)：短暫的白細胞和中性粒細胞減少。 ⑦其他：念珠菌增生、陰道分泌物增多、口腔念珠菌病、肝功能異常包括轉(zhuǎn)氨酶水平增加、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和關(guān)節(jié)炎等。 （4）罕見的不良反應包括：支氣管痙攣、呼吸困難、昏迷、精神錯亂、抑郁、舌苔、咽炎和可逆血小板減少癥。 （5）兒童患者不良反應：兒童患者臨床研究中的不良反應發(fā)生的性質(zhì)和頻率都與成人的試驗結(jié)論類似，包括惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變、食欲不振、腹部疼痛。 （6）細菌性陰道炎患者在治療患者中最常見的不良反應（不良反應發(fā)生率≥2%）包括胃腸道反應（如食欲下降和脹氣）、尿路感染、尿痛和尿液異常，以及其他包括骨盆疼痛、外陰陰道不適、陰道異味、月經(jīng)過多和上呼吸道感染。而在滴蟲病、賈第鞭毛蟲病和阿米巴病的研究中并未發(fā)現(xiàn)這些不良反應。 2、上市后經(jīng)驗 （1）下列不良反應是在替硝唑被批準使用后才報道和確定的。由于這些反應的報告是出于自愿的而且人口規(guī)模也不確定，所以不能由此數(shù)據(jù)可靠地估計不良反應的發(fā)生率，也不能由此確定其與藥物之間有必然的因果關(guān)系。 （2）在使用替硝唑初期和后期，有見嚴重急性過敏反應的報道。過敏反應包括：蕁麻疹、瘙癢、血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑。

尚不明確

1、患者須知： （1）患者應該被告知本品應與食品同服，以便盡量減少上腹部不適和胃腸道不良反應。食物不影響替硝唑口服生物利用度。 （2）患者應該被告知在治療期及后3天內(nèi)禁止飲用含酒精的飲料及含有乙醇或丙二醇的制劑，以避免可能發(fā)生的雙硫侖樣反應，如面部潮紅、腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心跳加速等。 （3）患者應規(guī)范服用本品，漏服或沒有完成整個療程的治療可直接降低治療效果，可能導致細菌產(chǎn)生耐藥性。 2、包括替硝唑在內(nèi)的抗菌藥物僅用于細菌感染性疾病，本品不用于病毒感染。 3、具有相似化學結(jié)構(gòu)的藥物，包括替硝唑，都被認為和各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)，如頭暈、頭昏、共濟失調(diào)、外周神經(jīng)病，以及較少見的驚厥。如果在本品應用過程中出現(xiàn)任何精神癥狀，請立即停止用藥。 4、據(jù)報道，有些用替硝唑治療的患者出現(xiàn)痙攣發(fā)作和周圍神經(jīng)病變的不良反應，后者主要特點是四肢麻木或感覺異常。 5、使用替硝唑可能導致念珠菌性陰道炎。在臨床研究中，235個婦女使用替硝唑治療細菌性陰道炎，其中有11人（占4.7%）出現(xiàn)了陰道霉菌感染。 6、對機動車駕駛及機械操作的影響：不需要特別注意。但是，如前述，具有相似化學結(jié)構(gòu)的一類藥物，包括替硝唑，被認為和一系列神經(jīng)癥狀有關(guān)，如頭暈、頭昏、共濟失調(diào)、外周神經(jīng)癥狀（感覺異常、感覺混亂、感覺減退），較少發(fā)生驚厥。如果在本品應用過程中發(fā)生任何神經(jīng)癥狀，應立即停藥。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）目前尚無孕婦患者使用替硝唑的安全有效性研究數(shù)據(jù)。因為本品可透過胎盤，迅速進入胎兒循環(huán)，因此妊娠3個月內(nèi)應禁用。 （2）動物實驗發(fā)現(xiàn)對老鼠仔胎以最大劑量2500mg/kg（按體表面積轉(zhuǎn)換，約6.3倍最大人體治療劑量）給藥，無胎盤毒性以及致畸作用。一項研究表明，在孕鼠母體給藥500mg/kg（按體表面積轉(zhuǎn)換，約2.5倍最大人體治療劑量）有較高的胎兒死亡率。母體給藥600mg/kg（按體表面積轉(zhuǎn)換，約3倍最大人體治療劑量）與新生幼鼠的發(fā)育無生物學相關(guān)性。雖然說動物實驗中潛在的致突變性和影響動物再生不一定預見人類的藥物反應，但是孕婦前三個月妊娠期服用替硝唑?qū)δ阁w和胎兒都是有潛在危險的。 （3）本品給藥72小時后在乳汁中排泄，在乳汁中濃度與血中濃度相似，故哺乳期婦女應禁用。若必須用藥，應暫停哺乳，并在停藥3日后方可授乳。 8、兒童用藥： （1）對于原蟲病的治療，對兒童使用僅限于3歲以上患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病。本品對治療3歲以下患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病的安全性和有效性暫未明確。 （2）對于厭氧菌感染治療和預防手術(shù)后厭氧菌感染，本品尚無12歲以下兒童的可用數(shù)據(jù)。 9、老年用藥：臨床研究沒有提供足夠的65歲以上老年患者服用替硝唑的數(shù)據(jù)，所以不能確定他們是否有別于年輕患者。一般來說，老年患者劑量需要謹慎確定，要考慮盡量減少肝、腎、心臟的損傷，和一些并發(fā)癥以及與其他治療藥物的相互作用。 10、藥物過量： （1）未見人類替硝唑藥物過量的相關(guān)報導。 （2）藥物過量的治療：替硝唑過量無特異性解毒藥，因此，治療要對癥下藥。洗胃法可能有效。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內(nèi)藥物可以在血液透析6小時內(nèi)消除。