馬來酸阿法替尼片

環(huán)孢素軟膠囊

化學(xué)名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式為，化學(xué)名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽

環(huán)孢素。 化學(xué)名稱：環(huán)[[(E)-(2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-2-（甲氨基）-6-辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰]。 分子式：C62H111N11O12 分子量：1202.63

德國勃林格殷格翰公司

麗珠集團麗珠制藥廠

國藥準字J20170029

國藥準字H10950354

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

1.預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植后的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)。 2.經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

本品應(yīng)在經(jīng)驗豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。開始治療之前應(yīng)采用經(jīng)充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態(tài)。本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據(jù)支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應(yīng)與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用本品。（見物相互作用和藥代動力學(xué)）。應(yīng)整片用水吞服。詳見說明書。

1.器官移植采用三聯(lián)免疫抑制方案時，起始劑量按體重每日6～11mg/kg，并根據(jù)...

本品禁用于己知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

1.較常見的有厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，牙齦增生伴出血、疼痛、約1/3用藥者有腎毒性，可出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮增高、腎小球濾過率減低等腎功能損害、高血壓等。牙齦增生一般可在停藥6個月后消失。慢性、進行性腎中毒多于治療后約12個月發(fā)生。 2.不常見的有驚厥，其原因可能為本品對腎臟毒性及低鎂血癥有關(guān)。此外本品尚可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽汁郁積、高膽紅素血癥、高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥伴血小板減少、微血管病性溶血性貧血、四肢感覺異常、下肢痛性痙攣等。此外，有報告本品可促進ADP誘發(fā)血小板聚集，增加血栓烷A2的釋放和凝血活酶的生成，增強因子Ⅶ的活性，減少前列環(huán)素產(chǎn)生，誘發(fā)血栓形成。 3.罕見的有過敏反應(yīng)、胰腺炎、白細胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等（過敏反應(yīng)一般只發(fā)生在經(jīng)靜脈途徑給藥的患者，表現(xiàn)為面、頸部發(fā)紅、氣喘、呼吸短促等。） 4.環(huán)孢素還可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有肝功能異常、肝酶升高、腹瀉、腹痛、痤瘡、皮疹和頭暈等。 嚴重各種不良反應(yīng)大多與使用劑量過大有關(guān)，防止反應(yīng)的方法是經(jīng)常監(jiān)測本品的血藥濃度，調(diào)節(jié)本品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴重不良反應(yīng)的范圍內(nèi)。有報道認

兒童注意事項： 暫無數(shù)據(jù) 妊娠與哺乳期注意事項： 暫無數(shù)據(jù) 老人注意事項： 暫無數(shù)據(jù)

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品可進入乳汁。對哺乳的嬰兒可產(chǎn)生高血壓、腎毒性、惡性腫瘤等不良作用的潛在危險性，故用本品期間不宜哺乳。 ? 兒童用藥：兒童用量可按或稍大于成人劑量計算。 ? 老年用藥：老年患者因易合并腎功能不全，故應(yīng)慎用本品。

環(huán)孢素為一新型的T淋巴細胞調(diào)節(jié)劑，能特異性地抑制輔助T淋巴細胞的活性，但并不抑制T淋巴細胞，反而促進其增殖。本品亦可抑制B淋巴細胞的活性：本品還能選擇性抑制T淋巴細胞所分泌的白細胞介素-2、γ-干擾素，亦能抑制單核、吞噬細胞所分泌的白細胞介素-l。在明顯抑制宿主細胞免疫的同時，對體液免疫亦有抑制作用。能抑制體內(nèi)抗移植物抗體的產(chǎn)生，因而具有抗排斥的作用。本品不影響吞噬細胞的功能，不產(chǎn)生明顯的骨髓抑制作用。

腹瀉腹瀉，包括嚴重腹瀉，在本品治療期間己有報告。腹瀉可導(dǎo)致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導(dǎo)致致命結(jié)果。腹瀉通常在治療的最初2周內(nèi)發(fā)生。3級腹瀉最常發(fā)生于治療的最初6周內(nèi)。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結(jié)合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內(nèi)）很重要，并且應(yīng)在最初出現(xiàn)腹瀉癥狀時就開始。應(yīng)使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應(yīng)將劑量遞增至經(jīng)批準的最高推薦劑量?；颊邞?yīng)隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現(xiàn)腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續(xù)到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續(xù)超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療。脫水的患者可能需要經(jīng)靜脈給予電解質(zhì)和液體。皮膚相關(guān)不良反應(yīng)在接受本品治療的患者中己經(jīng)報告了皮疹/痤瘡?？傮w上，皮疹都表現(xiàn)為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發(fā)生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應(yīng)進行早期干預(yù)（如潤膚劑、抗生素）有利于持續(xù)進行阿法替尼治療。伴有持久或嚴重皮膚反應(yīng)的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量、接受額外的治療干預(yù)、以及轉(zhuǎn)診至具有管理這些皮膚病反應(yīng)的經(jīng)驗的專家處。己經(jīng)報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發(fā)生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應(yīng)永久停用阿法替尼治療。女性、低體重以及潛在的腎功能損害己經(jīng)觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見【藥代動力學(xué)】）。這可導(dǎo)致發(fā)生EGFR介導(dǎo)的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監(jiān)測具有這些風險因素的患者。間質(zhì)性肺疾?。↖LD）不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發(fā)生間質(zhì)性肺疾病或者ILD樣不良反應(yīng)（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD發(fā)生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發(fā)生率為1.3%，并導(dǎo)致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發(fā)生率為0.9%，并導(dǎo)致0.8%的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應(yīng)對出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒）急性發(fā)作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應(yīng)中斷本品治療，并對這些癥狀進行研究。如果確診ILD，則應(yīng)永久停用本品，并且必要時采取適當?shù)闹委?。嚴重肝功能損害己經(jīng)報道了有少于1%的患者在本品治療期間發(fā)生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關(guān)的合并癥。對于預(yù)先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發(fā)生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療。對于在應(yīng)用本品期間發(fā)生嚴重肝功能損害的患者，應(yīng)停用本品。角膜炎出現(xiàn)急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應(yīng)仔細考量繼續(xù)治療的獲益和風險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重干眼癥病史的患者，應(yīng)慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素。左心室功能左心室功能不全與HER2抑制有關(guān)。現(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數(shù)(LVEF)異?；蛴袊乐匦呐K病史的患者中研究本品。對于有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應(yīng)當考慮進行心臟監(jiān)測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對于在治療期間發(fā)生相關(guān)心臟體征/癥狀的患者，應(yīng)考慮進行心臟監(jiān)測（包括LVEF評估）。對于射血分數(shù)低于正常下限的患者，應(yīng)考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。

1.本藥對腎毒性大，因此用藥前必須測血肌酐及肌酐清除率若干次以明確基礎(chǔ)水平。用藥開始后應(yīng)每2周監(jiān)測腎功能及血肌酐，凡較原基礎(chǔ)水平增高30%以上者須減量。減量一個月后如持續(xù)上升則須停藥。必須等血肌酐恢復(fù)到原基礎(chǔ)水平或增加10%以內(nèi)方可繼續(xù)應(yīng)用。 2.用藥前必須在三種不同時間測血壓以了解其基礎(chǔ)血壓水平。用藥后需每日監(jiān)測。 3.定期查肝、腎功能，血象，電解質(zhì)。 4.對下述情況者用藥宜謹慎隨訪：年齡高于65歲，已控制的高血壓，應(yīng)用抗癲癇藥物，3個月前用過環(huán)磷酰胺等免疫抑制藥物，現(xiàn)用酮（氟）康唑、甲氧芐啶、紅霉素、維拉帕米、地爾硫卓。 5.本藥治療自身免疫病時，一日最大量達到5mg/kg已3個月時而療效仍不明顯，則可停止使用。 6.服藥期間應(yīng)避免食用高鉀食物、服用高鉀藥品及留鉀利尿藥。 7.應(yīng)避免與有腎毒性藥物一起服用，如：氨基糖甙類抗菌素、兩性霉素B、甲氧芐氨嘧啶等。 8.本品經(jīng)動物實驗證明有增加致癌的危險性。在人類雖也有并發(fā)淋巴瘤、皮膚惡性腫瘤的報告，但尚無導(dǎo)致誘變性的證據(jù)。 9.本品可以通過胎盤。應(yīng)用于2～5倍于人類的劑量對鼠、兔胚胎及胎兒可產(chǎn)生毒性，但按人類常規(guī)劑量用藥，未見到該類動物的