替吉奧膠囊

甲磺酸阿帕替尼片

本品為復(fù)方制劑，主要成分為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀

本品主要成份為甲磺酸阿帕替尼。 化學(xué)名稱：N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

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國藥準(zhǔn)字H20113281

國藥準(zhǔn)字H20140103

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

本品單藥適用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。

體表面積(1.25平方米的患者，每次用40mg，體表面積在1.25平方米和1.5平方米之間的患者，每次用50mg，體表面積)1.5平方米的患者，每次用60mg，以上均為每天兩次。早餐和晚餐后服用。28天為一個周期，間隔14天再重復(fù)。如果患者在服藥期間肝腎功能正常，血液抽檢正常，胃腸無不適，間隔時間可以縮短為7天。每次用量可以依次調(diào)高到50mg，60mg，75mg。注意：不能與其他氟尿嘧啶類藥物和抗真菌類藥物聯(lián)用

），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。 傷口愈合并發(fā)癥： 未進(jìn)行服用阿帕替尼對傷口愈合...

1.對本品成份有嚴(yán)重過敏史的患者。2.嚴(yán)重的骨髓抑制患者(可能導(dǎo)致癥狀惡化)。3.嚴(yán)重的腎功能障礙患者。4.嚴(yán)重的肝功能障礙患者。5.正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(包括與這些藥物的聯(lián)合化療)的患者。6.正在使用氟胞嘧啶的患者。

臨床試驗資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗的條件變化大，試驗中觀察到的一個藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個藥物的臨床試驗觀察到的不良事件發(fā)生率相比較，也可能不能反映臨床中的實際發(fā)生率。 有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項Ⅲ期、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗（ n=267）。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗中排除了ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀態(tài)評分為 2 分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異?；颊?、尿蛋白陽性患者、膽紅素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治療。 72%的受試者接受了 2 個周期或以上的治療（ 28 天為一個周期）。 試驗組和安慰劑組不良反應(yīng)（ 根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn) NCI-CTC AE 3.0 判斷）發(fā)生率分別為 92.05%和 71.43%，3/4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為 51.70%和 24.18%。 常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%） 中，試驗組

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠： 本品目前尚無用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動物試驗表明，在器官發(fā)生期 SD 大鼠給予高 劑量阿帕替尼（ 16 mg/kg/日）， 可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。 建議育齡女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少 8 周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用本品，應(yīng)告知患者可能對胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。 哺乳期使用： 本品目前尚無用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄，由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳婦女在接受本品治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

國外臨床試驗結(jié)果顯示：單獨給藥：在單獨給藥的臨床試驗中(曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外)，可進(jìn)行副作用評價的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2%(504例)。曾治療過(紫杉烷類抗腫瘤藥)的乳腺癌患者(包括不能手術(shù)的乳腺癌或復(fù)發(fā)性乳腺癌(不包括前期治療的乳腺癌))、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4%、98.3%、94.9%，比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗中，連續(xù)口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進(jìn)行副作用評價的病例共55例，全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。臨床重要副作用見下表：國內(nèi)臨床試驗結(jié)果顯示：與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%，其中主要為血液系統(tǒng)68.47%(白細(xì)胞減少的發(fā)生率為45.05%，血小板減少的發(fā)生率為20.72%，多為I、II度下降)，消化系統(tǒng)46.85%(惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%)，其他14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng)，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。本品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70%，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細(xì)胞降低，發(fā)生率低于替加氟(3.48%)。

1.毒理研究 長期毒性： 大鼠 26 周長期毒性研究（ 5， 15， 50 mg/kg/天）顯示本品無毒性反應(yīng)劑量為 5mg/kg（ 雌鼠）和 15 mg/kg（ 雄鼠） 。 毒性反應(yīng)劑量為 15 mg/kg（ 雌鼠）和 50 mg/kg（ 雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雌性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降及肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其它改變在停藥后基本恢復(fù)； 犬 39 周長期毒性研究（20， 60， 120 mg/kg/天）顯示， 僅 20 mg/kg1 條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見異常改變，劑量≤20mg/kg 為安全劑量。 遺傳毒性： 鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗顯示本品無遺傳毒性。 生殖毒性： SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃給予本品 16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無母體毒性。 對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為 4 mg/kg。 本品尚未進(jìn)行致癌性研究。? 2.

1.治療過程中，若出于治療需要而必須縮短停藥周期，則必須確認(rèn)不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀，無安全性問題。停藥周期至少不得少于7天。對于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短停藥周期的安全性尚未確立(無使用經(jīng)驗)。2.為避免發(fā)生骨髓抑制、重癥肝炎等嚴(yán)重的副作用，于各周期開始前及給藥期間每2周至少進(jìn)行1次臨床檢查(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查等)，密切觀察患者狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)采取延長停藥時間、減量、中止給藥等適當(dāng)措施。特別是在第1周期及增加劑量時應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行臨床檢查(參照臨床試驗項)。3.基礎(chǔ)研究表明，大鼠空腹給藥時奧替拉西鉀的生物利用度變化較大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱，因此本品應(yīng)飯后服用。4.非小細(xì)胞癌患者，超出Ⅱ期臨床后期研究中的用法用量(連續(xù)21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/平米)的有效性及安全性尚未確立。5.本品合并胸部和腹部放療的有效性及安全性尚未確立。請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。

特別注意事項 出血： VEGFR 抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的風(fēng)險。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者， 未發(fā)現(xiàn)本品相對安慰劑組明顯增加出血的風(fēng)險。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時密切關(guān)注。 對合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時間（ APTT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（ INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時停藥。 對于重度（ 3/4 級）出血的患者， 建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（ 3/4 級） 出血，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥（參見