利伐沙班片

卡格列凈片

本品主要成份為利伐沙班?；瘜W(xué)名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

主要成分：卡格列凈

揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20203299

國藥準(zhǔn)字H20193393

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。 3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的相對(duì)有效性的數(shù)據(jù)有限。

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)成人2型糖尿病患者的血糖控制。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險(xiǎn)的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹(jǐn)慎評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之后，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況確定治療持續(xù)時(shí)間。應(yīng)基于一過性危險(xiǎn)因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)）進(jìn)行短期治療（3個(gè)月），并應(yīng)基于永久性危險(xiǎn)因素或者特發(fā)性DVT進(jìn)行長期治療。對(duì)于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個(gè)月的經(jīng)驗(yàn)尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對(duì)于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)接受長期治療（參見[注意事項(xiàng)]）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險(xiǎn)而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少24小時(shí)停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在決定是否將某個(gè)干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時(shí)后時(shí)，必須權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對(duì)于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因?yàn)樵谖高h(yuǎn)端給藥可能會(huì)使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達(dá)4小時(shí)。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤3.0時(shí)，開始利伐沙班治療。對(duì)治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤2.5時(shí)，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時(shí)，INR值會(huì)出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，因此，不建議使用INR來評(píng)價(jià)利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。對(duì)于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時(shí)，檢測(cè)INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時(shí)后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時(shí)后，可檢測(cè)到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時(shí)開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對(duì)于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時(shí)，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評(píng)估得出患者的出血風(fēng)險(xiǎn)超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB級(jí)和C級(jí)的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。

怡可安的推薦起始劑量為100mg每天一次，當(dāng)天餐前服用。對(duì)于耐受怡可安100mg每天一次的劑量、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見注意事項(xiàng)、藥理毒理）。對(duì)于血容量不足的患者，開始怡可安治療前建議糾正這種情況（參見注意事項(xiàng)、老年用藥）。 腎損害患者 在開始怡可安治療前，建議評(píng)估腎功能，并在治療開始后定期進(jìn)行評(píng)估。 輕度腎損害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量。 對(duì)于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的劑量限制為100mg每天一次。 對(duì)于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用怡可安。 當(dāng)eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用怡可安（參見注意事項(xiàng)）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見注意事項(xiàng)）。 肝損害患者 輕度至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展I臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用怡可安。 與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用 如果一種UGT誘導(dǎo)劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與怡可安聯(lián)合使用，則對(duì)于目前耐受怡可安100mg每天一次的劑量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見藥物相互作用）。 對(duì)于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

利伐沙班禁用于下述患者：1.對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等）、肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB和C級(jí)的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

對(duì)怡可安有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的人群，如過敏反應(yīng)或血管性水腫（參見注意事項(xiàng)）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見注意事項(xiàng)、用法用量）。

以下不良反應(yīng)同時(shí)在本說明書的其他章節(jié)討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險(xiǎn)升高（參見[警示語]及[注意事項(xiàng)])?出血風(fēng)險(xiǎn)（參見[注意事項(xiàng)])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項(xiàng)])臨床試驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接對(duì)比，且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在針對(duì)已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續(xù)19個(gè)月（5558名持續(xù)12個(gè)月以及2512名持續(xù)24個(gè)月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時(shí)最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項(xiàng)])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在ROCKETAF試驗(yàn)中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個(gè)治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKETAF臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*?對(duì)于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個(gè)患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細(xì)胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進(jìn)行了計(jì)數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時(shí)包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗(yàn)研究匯總分析中的大出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計(jì)算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計(jì)劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個(gè)體化調(diào)整劑量以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細(xì)胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEINExtension臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計(jì)算—次。治療計(jì)劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗(yàn)的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?。包括RECORD2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗(yàn)研究中，接受利伐沙班治療的患者中報(bào)告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對(duì)危險(xiǎn)>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計(jì)算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≧1％的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD1-3臨床試驗(yàn)研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在第—?jiǎng)╇p盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括RECORD2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)對(duì)接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進(jìn)行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴(kuò)張的肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準(zhǔn)確評(píng)估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾病：粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾病：腹膜后出血肝膽疾?。狐S疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細(xì)胞損傷）免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應(yīng)： ?下肢截肢（參見注意事項(xiàng)）。 ?低血壓（參見注意事項(xiàng)）。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項(xiàng)）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見注意事項(xiàng)）。 ?高鉀血癥（參見注意事項(xiàng)）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項(xiàng)）。 ?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見注意事項(xiàng)）。 ?生殖器真菌感染（參見注意事項(xiàng)）。 ?過敏反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)）。 ?骨折（參見注意事項(xiàng)）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見注意事項(xiàng)）。 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 由于開展臨床試驗(yàn)的條件各異，一項(xiàng)I臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率不能與另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總 表1中的數(shù)據(jù)來自4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時(shí)間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進(jìn)行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人。基線時(shí)患者患有糖尿病的平均時(shí)長為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。 基線腎功能正?；蜉p度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關(guān)的常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 表1匯總4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照研究中≥2％本品治療患者報(bào)告的不良反應(yīng) (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應(yīng)：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應(yīng)：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應(yīng)：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報(bào)告腹痛。 安慰劑和陽性對(duì)照試驗(yàn)匯總 在參加安慰劑和陽性對(duì)照試驗(yàn)的更大的匯總患者人群中也評(píng)價(jià)了本品不良反應(yīng)的發(fā)生率。 匯總了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時(shí)間為38周，其中1832例個(gè)體的本品暴露時(shí)長超過50周?；颊呓邮鼙酒?00mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽性對(duì)照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人。基線時(shí)，人群患糖尿病的平均時(shí)長為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥?；€腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項(xiàng)II臨床試驗(yàn)中觀察到的常見不良反應(yīng)類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)還包括疲勞（對(duì)照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對(duì)照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，過敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露幾小時(shí)內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復(fù)發(fā)。 光敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括光敏反應(yīng)、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對(duì)照藥物組更常見的其他不良反應(yīng)包括： 下肢截肢 在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時(shí)間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請(qǐng)分別見表2和表3（參見注意事項(xiàng)）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng) 本品會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達(dá)到或超過75歲（參見表4、用法用量、注意事項(xiàng)和老年用藥）。 表4至少出現(xiàn)1次血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例（匯總8項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果） (1)包括安慰劑和陽性對(duì)照組 (2)患者可能有1種以上風(fēng)險(xiǎn)因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項(xiàng)I臨床試驗(yàn)中，本品的平均暴露時(shí)間為85周，對(duì)照組、本品100mg組和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)?；€時(shí)中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和中度腎損害試驗(yàn)的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化。 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中（基線時(shí)患者腎功能正?；蜉p度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項(xiàng)在中度腎損害（基線eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項(xiàng)試驗(yàn)中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。 本品的使用會(huì)引起腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高（如，血肌酐升高、腎小球?yàn)V過率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見注意事項(xiàng)）。 生殖器真菌感染 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時(shí)更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時(shí)更易引起復(fù)發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見注意事項(xiàng)）。 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對(duì)照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時(shí)更易發(fā)生復(fù)發(fā)感染（本品組占22％，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，未進(jìn)行包皮環(huán)切的患者接受卡格 列凈治療時(shí)有0.3％報(bào)告了包莖，其中0.2％需要進(jìn)行包皮環(huán)切來治療包莖(參見注意事項(xiàng))。 低血糖 在所有臨床試驗(yàn)中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個(gè)別臨床試驗(yàn)中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖的發(fā)生率會(huì)升高（參見表6和注意事項(xiàng)）。 表6對(duì)照臨床研究中低血糖的發(fā)生率（1） (1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數(shù) (2)低血糖嚴(yán)重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)骨折的發(fā)生率進(jìn)行了匯總評(píng)估，本品的平均暴露時(shí)間為85周。經(jīng)證實(shí)的骨折發(fā)生率在對(duì)照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見注意事項(xiàng)）。 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達(dá)到或超過6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時(shí)就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當(dāng)時(shí)正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見注意事項(xiàng)）。 血清鎂增加 在本品開始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個(gè)治療過程中持續(xù)升高。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見注意事項(xiàng)）。 本品治療時(shí)觀察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時(shí)，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項(xiàng)在714例老年患者（平均年齡64歲）中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，使用雙能X光吸收法對(duì)骨密度(BMD)的降低情況進(jìn)行了測(cè)量。在2年時(shí)間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個(gè)劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD無變化。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在本品批準(zhǔn)后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)均來自于自發(fā)報(bào)告且報(bào)告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項(xiàng)） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見注意事項(xiàng)） ?過敏反應(yīng)、血管性水腫（參見注意事項(xiàng)） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項(xiàng)）

詳見說明書，請(qǐng)仔細(xì)閱讀并遵醫(yī)囑。

下肢截肢 在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用怡可安后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。在CANVAS試驗(yàn)中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗(yàn)中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見不良反應(yīng))。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治療）最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導(dǎo)致截肢的誘發(fā)醫(yī)學(xué)事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險(xiǎn)。 在開始怡可安用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險(xiǎn)的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強(qiáng)調(diào)（或說明）采取常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理的重要性。監(jiān)測(cè)服用怡可安的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停服怡可安。 低血壓 怡可安可致血容量減少。開始怡可安治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓（參見不良反應(yīng)），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始怡可安治療前，應(yīng)評(píng)估血容量狀態(tài)并進(jìn)行糾正。治療開始后監(jiān)測(cè)體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在使用包括怡可安在內(nèi)的鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑進(jìn)行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報(bào)告。使用怡可安的患者中報(bào)告了酮癥酸中毒致死事件。怡可安不適用于1型糖尿病患者的治療。 對(duì)于使用怡可安治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，仍可能存在與怡可安有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應(yīng)停用怡可安并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并且應(yīng)立即進(jìn)行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報(bào)告，特別是1型糖尿病患者的報(bào)告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預(yù)期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾?。ɡ?型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術(shù)史）和酒精濫用。 在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用怡可安治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒，必要時(shí)暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 怡可安可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少（參見注意事項(xiàng)）。在接受怡可安的患者中，有急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中一些患者需要住院和透析；一些報(bào)告中患者的年齡小于65歲。 在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進(jìn)食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停怡可安治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用怡可安并采取相應(yīng)治療。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始怡可安治療后，患者可能會(huì)出現(xiàn)腎功能異常（參見不良反應(yīng)）。在開始怡可安治療前，應(yīng)評(píng)估腎功能，并在治療開始后定期進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測(cè)。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 怡可安可能導(dǎo)致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見不良反應(yīng)）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學(xué)情況導(dǎo)致易患高鉀血癥的患者，在開始怡可安治療后，定期監(jiān)測(cè)其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在使用包括怡可安在內(nèi)的SGLT2抑制劑進(jìn)行治療的患者中已有嚴(yán)重尿路感染的報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療可增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)評(píng)估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應(yīng)立即給予治療（參見不良反應(yīng)）。 低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，怡可安可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（參見不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與怡可安聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 生殖器真菌感染 怡可安會(huì)增加生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。有生殖器真菌感染史的患者或未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應(yīng)）。進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)和治療。 過敏反應(yīng) 接受怡可安治療的患者中，有過敏反應(yīng)（包括血管性水腫和過敏反應(yīng)）的報(bào)告；這些反應(yīng)通常發(fā)生在開始怡可安治療后的幾個(gè)小時(shí)至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用怡可安，給予治療并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至體征和癥狀消退(參見不良反應(yīng)、禁忌)。 骨折 鑒于在使用怡可安的患者中曾觀察到骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且最早在開始治療12周后即發(fā)生，故在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素（參見不良反應(yīng)）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 怡可安治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高（參見不良反應(yīng)）。開始怡可安治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)LDL-C水平，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候給予治療。 大血管病變結(jié)局 尚無明確I臨床研究證據(jù)證明怡可安能夠降低大血管病變風(fēng)險(xiǎn)。 請(qǐng)置于兒童不宜拿到處。