利伐沙班片

億恒(鹽酸二甲雙胍緩釋片)

本品主要成份為利伐沙班。化學(xué)名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

鹽酸二甲雙胍。

揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司

南京億華藥業(yè)有限公司

國藥準字H20203299

國藥準字H20040816

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險方面的相對有效性的數(shù)據(jù)有限。

單獨使用本品，建議聯(lián)合飲食及運動療法，達到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時之間。對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹慎評估治療獲益與出血風(fēng)險之后，應(yīng)根據(jù)個體情況確定治療持續(xù)時間。應(yīng)基于一過性危險因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）進行短期治療（3個月），并應(yīng)基于永久性危險因素或者特發(fā)性DVT進行長期治療。對于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個月的經(jīng)驗尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險的情況下，應(yīng)接受長期治療（參見[注意事項]）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少24小時停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險。在決定是否將某個干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時后時，必須權(quán)衡出血風(fēng)險的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠端給藥，因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤3.0時，開始利伐沙班治療。對治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤2.5時，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，INR值會出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進INR升高。對于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標準起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量。患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時后，下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險時：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風(fēng)險超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到ChildPughB級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。

2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000毫克/日的情況下，劑量根據(jù)作用和耐受必須個體化。 本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品的治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白，無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。 監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發(fā)失效和繼發(fā)失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經(jīng)過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。對于通常單純飲食控制血糖的控制良好而暫時血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 請詳見說明書。

利伐沙班禁用于下述患者：1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物（磺達肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到ChildPughB和C級的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療： 1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全（如血肌酐水平≥1.5mg/dl（男），≥1.4mg/dl（女）或肌酐清除率異常）。 2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴重心、肺疾患； 3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標造影劑的病人應(yīng)暫停應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，因為用這類產(chǎn)品可導(dǎo)致腎功能的急性改變。 4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成份過敏。 5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。 6.嚴重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等； 7.酗酒； 8.維生素B12和葉酸缺乏未糾正者。

以下不良反應(yīng)同時在本說明書的其他章節(jié)討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高（參見[警示語]及[注意事項])?出血風(fēng)險（參見[注意事項])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項])臨床試驗由于臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。在針對已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續(xù)19個月（5558名持續(xù)12個月以及2512名持續(xù)24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險在ROCKETAF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKETAF臨床試驗研究中的出血事件*?對于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進行了計數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調(diào)整劑量以實現(xiàn)目標INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEINExtension臨床試驗研究中的出血事件*在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在第—劑雙盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴張的肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜毎狈ΠY、血小板減少胄腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅文懠膊。狐S疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細胞損傷）免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

本品常見不良反應(yīng)包括腹瀉，惡心，嘔吐，胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛。部分患者因腹瀉停藥。其他少見者為大便異常、便秘、腹痛、腹脹、低血糖、肌痛、頭昏、頭暈、指甲異常、皮疹、出汗增加、味覺異常、胸部不適、寒戰(zhàn)、流感癥狀、潮熱、心悸、體重減輕等。二甲雙胍可減少維生素B12吸收，但極少引起貧血。接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發(fā)生率甚低，通常發(fā)生在明顯腎功能障礙患者。如服用本品后，發(fā)生本說明書之外的任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請與醫(yī)生聯(lián)絡(luò)。

詳見說明書，請仔細閱讀并遵醫(yī)囑。

警告乳酸酸中毒： 乳酸酸中毒是使用本品由于二甲雙胍的蓄積導(dǎo)致的一種少見但是嚴重的代謝并發(fā)癥。當(dāng)發(fā)生乳酸酸中毒時，大約50%的患者危及生命。 許多病理生理狀態(tài)下會出現(xiàn)乳酸酸中毒，包括糖尿病，明顯的組織低灌注和低氧血癥時，乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5mmol/l），血酸堿度降低，陰離子間隙增加的電解質(zhì)紊亂和乳酸/丙酮酸比值升高，當(dāng)二甲雙胍涉及乳酸酸中毒的病因時，發(fā)現(xiàn)血漿二甲雙胍的濃度通常＞5μg/ml。 據(jù)報道，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發(fā)生率是很低的。（大約0.03例/1000患者年，大約0.015例死亡患者/1000患者年）所報告的病例主要發(fā)生在有明顯腎功能障礙的患者，包括腎臟本身病變和腎臟的低灌注，這通常發(fā)生在合并多種內(nèi)外科問題接受多種藥物治療的患者。 存在需要藥物治療的充血性心衰的患者，特別是那些存在低灌注和低氧血癥危險的不穩(wěn)定和急性充血性心衰的患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性提高。發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙的程度和年齡的增高而增高。服用本品的患者應(yīng)規(guī)律檢測腎功能，服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片，能夠明顯降低乳酸酸中毒的發(fā)生率。特別是老年患者治療過程中要嚴密檢測腎功能。＞80歲的糖尿病患者由于更容易發(fā)生乳酸酸中毒，不推薦首選本品治療，除非肌酐清除率的測定提示腎功能沒有降低。 另外，當(dāng)任何出現(xiàn)低氧血癥、脫水和敗血癥情況下，都應(yīng)迅速停用，由于肝功能受損會明顯限制乳酸的清除能力，在有臨床和實驗室證據(jù)的肝臟疾病患者應(yīng)避免使用本品，因為酒精使鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝發(fā)生作用，所以服用本品都應(yīng)避免突然或長期飲用過量酒精。 另外，使用血管內(nèi)放射造影檢查或?qū)徍送饪剖中g(shù)之前都應(yīng)暫時停用。（見一般注意事項）乳酸酸中毒的發(fā)生往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和非特征的腹部不適。酸中毒更明顯時可能伴有低體溫、低血壓和難治性心率失常。患者和他們的醫(yī)生應(yīng)當(dāng)知道這些癥狀可能的重要性，當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)（見一般注意事項）。本品應(yīng)當(dāng)停用至這種情況完全緩解。如果有提示，血清電解質(zhì)水平、酮體、血糖水平、血酸堿度、乳酸鹽水平甚至二甲雙胍水平的測定是有用的。 如果患者服用任何劑量治療初期都出現(xiàn)胃腸道癥狀，這可能與藥物無關(guān)，隨后出現(xiàn)的胃腸道癥狀可能是由于乳酸酸中毒或其他嚴重疾病。服用本品的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平如超過正常范圍高限，但低于5mmol/l并不一定意味著即將發(fā)生乳酸酸中毒，可能是由于其他機制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高強度的體力活動或者是由于處理樣本的技術(shù)緣故。（見一般注意事項）伴有代謝酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿或酮血癥）則都應(yīng)疑診乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒是必須在醫(yī)院治療的急癥。服用本品的乳酸酸中毒的患者應(yīng)立即停藥并及時進行支持診斷的檢查，由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的（血液動力學(xué)狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘），因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍，經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復(fù)。（見禁忌和一般注意事項） 一般注意事項監(jiān)測腎功能——二甲雙胍已知是經(jīng)過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增強，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨之增加。因此，血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常高限的患者不應(yīng)接受本品治療。 由于腎功能隨著年齡有所下降，接受治療的老齡患者應(yīng)當(dāng)在保證足夠的降糖作用下調(diào)整至最小劑量。老年患者，特別是年齡＞80歲的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測腎功能，通常不應(yīng)調(diào)至最大劑量。（見警告和用法用量）開始治療前以及此后至少每年應(yīng)檢測，評價腎功能。 而預(yù)料到會發(fā)生腎臟功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)更頻繁地檢測腎臟功能，一旦出現(xiàn)腎功受損的證據(jù)則停用。影響腎功或二甲雙胍分布的藥物的合并使用——可能影響腎功或?qū)е卵鲃恿W(xué)明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應(yīng)當(dāng)慎用。（見(藥物相互作用)） 血管內(nèi)注射碘化造影劑進行放射檢查（例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽管造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查）——靜脈內(nèi)使用碘化物對照檢查會導(dǎo)致腎功的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會發(fā)生乳酸酸中毒（見(禁忌)癥）。因此計劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時應(yīng)當(dāng)暫時停用本品，直到腎功能恢復(fù)至正常后再次用藥。 組織缺氧狀態(tài)——任何原因引起的心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以辦法乳酸酸中毒，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。本品治療的患者出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)——需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時停用（除了不限制進食和液體的小手術(shù)），直到飲食恢復(fù)，腎功恢復(fù)后再開始服藥。飲酒——已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。 肝功能受損——一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗室證據(jù)的患者應(yīng)避免使用本品。 維生素B12水平——據(jù)報道鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對照試驗中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議服用本品的患者應(yīng)當(dāng)每年測定血液學(xué)參數(shù)，出現(xiàn)明顯的異常時應(yīng)該進行恰當(dāng)?shù)姆治龊椭委煛Ｄ承┗颊撸切z入或吸收維生素B12和鈣不足的患者）可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2-3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發(fā)生變化——既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實驗室化驗異常或臨床異常（特別是乏力或維于言表的不適）應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。測定包括血清電解質(zhì)、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?。（見警告?低血糖——單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進食過少，或大運動量后沒有補充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯(lián)合使用（例如磺脲類藥物和胰島素），飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。 血糖控制不良——固定服用某種降糖藥物的患者發(fā)生應(yīng)激時，例如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)，血糖會暫時控制不良。這時，必須停用本品，暫時改用胰島素，待急性狀態(tài)緩解后可以再恢復(fù)使用。經(jīng)過一段時間的應(yīng)用，口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現(xiàn)象可能是由于潛在疾病的進展或?qū)λ幬锏姆从辰档?，被稱為繼發(fā)失效，應(yīng)當(dāng)與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發(fā)失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨治療，以及本品聯(lián)合磺脲類藥物治療都可能發(fā)生繼發(fā)失效，這時應(yīng)當(dāng)考慮改變治療，包括開始胰島素治療。