鹽酸羅哌卡因注射液

他克莫司膠囊

本品主要成份為鹽酸羅哌卡因。

本品主要成分為他克莫司?；瘜W(xué)名稱：[3S-[3R[E(1S，3S，4S)]， 4S，5R，8S，9E， 12R，14R，15S，16R，18S，19S，26aR]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4] 氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。分子式：C44H69NO12·H2O分子量：822.03

上海禾豐制藥有限公司

浙江弘盛藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20163174

國(guó)藥準(zhǔn)字H20133162

本品適用于

預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。

1、鹽酸羅哌卡因僅供有麻醉經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生或在其指導(dǎo)下使用。其目的是使用盡可能低的劑量達(dá)到足夠的麻醉。常用麻醉中鹽酸羅哌卡因注射液的指導(dǎo)劑量見說明書，應(yīng)根據(jù)麻醉程度和病人的身體狀況調(diào)整劑量。一般情況，外科麻醉需要較高的濃度和劑量。而對(duì)于控制急性疼痛的鎮(zhèn)痛用藥，則使用較低的濃度和劑量。 2、說明書中的劑量對(duì)提供有效的麻醉是必要的，可以作為用于成人的指導(dǎo)劑量。起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間會(huì)有個(gè)體差異。以上數(shù)據(jù)反映了所需平均劑量的預(yù)計(jì)范圍。有關(guān)其他局麻技術(shù)，應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)教科書。 3、在注射前以及注射期間，應(yīng)仔細(xì)回吸以防止血管內(nèi)注射。當(dāng)需要大劑量注射時(shí)，如硬膜外麻醉，建議使用3～5ml試驗(yàn)劑量的含有腎上腺素的利多卡因（2%賽羅卡因）。如誤血管內(nèi)注射可引起短暫的心率加快，或誤蛛網(wǎng)膜下腔注射可出現(xiàn)脊髓麻醉。在注入用藥劑量前及注入過程中需反復(fù)回吸并注意緩慢注射(25～50mg/min)或分次注射，同時(shí)密切觀察病人的生命指征并持續(xù)與病人交談。如出現(xiàn)中毒癥狀，應(yīng)立即停止注射。 4、在確定了蛛網(wǎng)膜下腔位置并且可見澄清的腦脊髓液自脊髓穿刺針流出，或通過回吸探測(cè)到后，方可進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔注射。硬膜外阻滯中，羅哌卡因單次最高250mg的劑量曾經(jīng)被使用過，并且可以被很好的耐受。 5、當(dāng)需延長(zhǎng)麻醉時(shí)，無(wú)論持續(xù)注入或重復(fù)單次注射都應(yīng)考慮達(dá)到血漿中毒濃度或誘發(fā)局部神經(jīng)損害的危險(xiǎn)。手術(shù)麻醉中累積劑量達(dá)到800mg時(shí)或用于術(shù)后鎮(zhèn)痛24小時(shí)以上，對(duì)于成人來說都可很好耐受。 6、對(duì)術(shù)后疼痛的治療，建議采用以下技術(shù)：如果術(shù)前已經(jīng)使用10mg/ml或7.5mg/ml羅哌卡因建立阻滯，可在術(shù)后經(jīng)硬膜外單次注射7.5mg/ml鹽酸羅哌卡因注射液。然后持續(xù)使用2mg/ml鹽酸羅哌卡因維持鎮(zhèn)痛。對(duì)大多數(shù)中度至重度的術(shù)后疼痛，臨床研究表明每小時(shí)6-14ml（12-28mg）的輸液速度，能夠提供有效鎮(zhèn)痛，僅伴有輕微且非進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)阻滯。采用這一技術(shù)后，對(duì)阿片類藥物的需求明顯下降。 7、尚無(wú)將7.5mg/ml以上的濃度硬膜外給藥用于剖腹產(chǎn)術(shù)或蛛網(wǎng)膜下腔給藥記錄。臨床經(jīng)驗(yàn)表明鹽酸羅哌卡因注射液硬膜外輸入長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)是可行的。

1.成人術(shù)后接受口服普樂可復(fù)治療的推薦起始劑量：(1)對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開始用藥。(2)對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開始用藥。2.對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的排斥反應(yīng)：(1)對(duì)發(fā)生了排斥反應(yīng)，且傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，應(yīng)開始給予普樂可復(fù)治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平。(2)患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成普樂可復(fù)，普樂可復(fù)的首次給藥間隔時(shí)間不超過24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。3.肝功能不全的患者：對(duì)術(shù)前及術(shù)后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。4.腎功能不全的患者：根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原則無(wú)須調(diào)整劑量。然而建議應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能，包括血清肌酐值，計(jì)算肌酐清除率及監(jiān)測(cè)尿量。血液透析不能減少普樂可復(fù)的血中濃度。5.服藥方式：每日服藥兩次(早晨和晚上)，最好用水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服。

對(duì)本品或本品中任何成份或?qū)ν愃幤愤^敏者禁用。

由于患者疾病非常嚴(yán)重，且經(jīng)常是多藥合用，與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)通常難以確定。有證據(jù)表明下述的多種不良反應(yīng)均為可逆性，減量可使其減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。1.感染：就象用其它免疫抑制劑一樣，患者用普樂可復(fù)后增加了對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲感染的易感性。已有的感染性疾病可能還會(huì)加重。既有全身感染，也有局部感染，如膿腫，肺炎。如果普樂可復(fù)與其它免疫抑制劑一起使用，會(huì)增加過度免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)患者用普樂可復(fù)和環(huán)孢素作為基礎(chǔ)免疫抑制治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接受普樂可復(fù)治療的患者CMV感染發(fā)病率降低。2.腎臟：(1)頻發(fā)：腎功能異常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少)。(2)罕見：腎衰。(3)個(gè)例報(bào)道有：溶血性尿毒綜合征(HUS)、腎小管壞死。在整個(gè)治療期間都會(huì)出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，因此對(duì)腎移植患者，應(yīng)注意與排斥反應(yīng)的癥狀區(qū)分。3.血糖代謝：據(jù)報(bào)道普樂可復(fù)治療的患者出現(xiàn)高血糖和糖尿病。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.臨床前及臨床資料表明，該藥能透過胎盤。因此在應(yīng)用普樂可復(fù)前應(yīng)排除妊娠的可能性。2.普樂可復(fù)能干擾口服避孕藥的代謝，應(yīng)改用其他方式避孕。3.臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，普樂可復(fù)分泌進(jìn)乳汁。哺乳期使用普樂可復(fù)的經(jīng)驗(yàn)有限。因不能排除對(duì)新生兒的有害影響，婦女患者在使用普樂可復(fù)時(shí)不應(yīng)哺乳。兒童用藥：1.對(duì)兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5-2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度（肝功能、腎功能受損者情況除外）。兒童患者的起始口服療法的經(jīng)驗(yàn)較少。對(duì)于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應(yīng)給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈滴注。 2.肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用普樂可復(fù)來維持移植物功能。推薦需根據(jù)患者個(gè)體差異來定。在維持治療期間有普樂可復(fù)用量逐漸減少的趨勢(shì)。劑量調(diào)整主要根據(jù)對(duì)排斥反應(yīng)的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。老年用藥：對(duì)老年患者用藥的臨床資料較少，但均提示應(yīng)與其他成人劑量相同。

臨床試驗(yàn)中報(bào)告的大量癥狀多為神經(jīng)阻滯本身和臨床中的生理反應(yīng)。神經(jīng)阻滯本身的生理反應(yīng)在各種局麻藥均可能發(fā)生，包括硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉中的低血壓和心動(dòng)過緩，以及穿刺引起的不良事件（如脊髓血腫，椎管穿刺后頭痛，腦膜炎及硬膜外膿腫）。不良反應(yīng)如下： 1、十分常見(≥1/10) （1）全身：惡心； （2）循環(huán)系統(tǒng)：低血壓。 2、常見(≥1/100) （1）全身：體溫升高，僵直，背痛； （2）循環(huán)系統(tǒng)：心動(dòng)過緩*，心動(dòng)過速，高血壓； （3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常，頭暈，頭痛*； （4）消化系統(tǒng)：嘔吐*； （5）腎臟及泌尿系統(tǒng)：尿潴留。 3、偶見(≥1/1000)。 （1）全身：低體溫*； （2）循環(huán)系統(tǒng)：暈厥； （3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀（驚厥，癲癇大發(fā)作，癲癇發(fā)作，頭暈，口周感覺異常，舌頭麻木，聽覺過敏，耳鳴，視覺障礙，構(gòu)音障礙，肌肉抽搐，震顫）*，感覺減退 （4）呼吸系統(tǒng)：呼吸困難*。 4、罕見(＜1/1000) （1）全身：過敏反應(yīng)，最嚴(yán)重的情況是過敏性休克； （2）循環(huán)系統(tǒng)：心搏停止，心律不齊。 *多發(fā)生于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉之后。 **多由誤注入血管，藥物過量或快速吸收所引起。 同類藥物的不良反應(yīng)：以下不良反應(yīng)包括并發(fā)癥是與麻醉技術(shù)相關(guān)而與所使用的局麻藥無(wú)關(guān)。 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：神經(jīng)病變和脊髓功能障礙（如脊髓前動(dòng)脈綜合征、蛛網(wǎng)膜炎、馬尾綜合征）與蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉有關(guān)。 全脊髓阻滯：當(dāng)把用于硬膜外麻醉的劑量誤注入蛛網(wǎng)膜下腔，或蛛網(wǎng)膜下腔麻醉使用了過高的劑量，就可能出現(xiàn)全脊髓阻滯。藥物過量和誤注入血管內(nèi)的全身反應(yīng)可能是很嚴(yán)重的。

1、有些局部麻醉如頭頸部區(qū)域的注射，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。 2、對(duì)于有Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的患者要謹(jǐn)慎。同時(shí)對(duì)于老年患者和伴有嚴(yán)重肝病、嚴(yán)重腎功能損害或全身狀況不佳的患者，要特別注意。 3、第III類抗心律失常藥物（如胺碘酮）可能與羅哌卡因存在對(duì)心臟的相加作用，所以應(yīng)該對(duì)使用這類藥物的病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，可考慮進(jìn)行心電圖監(jiān)護(hù)。 4、鹽酸羅哌卡因用于硬膜外麻醉或外周神經(jīng)阻滯中，特別是老年患者和伴有心臟病患者發(fā)生局麻藥誤入血管時(shí)，曾有心跳停止的報(bào)道。有些病例復(fù)蘇困難。發(fā)生心跳停止時(shí)，為了提高復(fù)蘇成功率，可能應(yīng)該延長(zhǎng)復(fù)蘇時(shí)間。 5、鹽酸羅哌卡因在肝臟代謝。尚無(wú)用于伴有嚴(yán)重肝病的患者的臨床研究或藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。 6、通常情況下腎功能不全病人如用單一劑量或短期治療不需調(diào)整用藥劑量。慢性腎功能不全患者常伴有酸中毒及低蛋白血癥，其發(fā)生全身性中毒的可能性增大。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良或低血容量性休克經(jīng)過治療的病人，也應(yīng)考慮到此風(fēng)險(xiǎn)。 7、硬膜外麻醉可導(dǎo)致低血壓和心動(dòng)過緩，如預(yù)先輸注擴(kuò)容或使用升壓藥物，可減少這一副作用的。例如低血壓一旦發(fā)生可以用5～10mg麻黃素靜脈注射治療，必要時(shí)可重復(fù)用藥。 8、過量或意外注入血管會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)（驚厥、意識(shí)障礙）和/或心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)（心律失常、血壓下降、心肌抑制）。 9、即使沒有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，局部麻醉會(huì)輕微地影響精神狀況及共濟(jì)協(xié)調(diào)，還會(huì)暫時(shí)損害運(yùn)動(dòng)和靈活性，這些作用與劑量有關(guān)。 10、藥品不含防腐劑只能一次性使用，任何殘留在打開容器中的液體必須拋棄，完整的容器不能再高壓滅菌，當(dāng)要求無(wú)菌外表時(shí)，應(yīng)該選擇水泡眼外包裝的規(guī)格。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠除了產(chǎn)科使用本品進(jìn)行硬膜外麻醉以外，尚缺乏在孕婦中使用的足夠數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并未顯示出本品對(duì)懷孕、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩及出生后發(fā)育有直接或間接性損害。哺乳在人乳中羅哌卡因或其代謝物的分泌狀況未曾研究。根據(jù)大鼠實(shí)驗(yàn)中乳汁/血漿濃度的比值，估計(jì)幼鼠日攝入量為其母鼠劑量的4%。假設(shè)在人類乳汁/血漿濃度比值與大鼠相同，則母乳哺育的嬰兒所攝入羅哌卡因的量較妊娠時(shí)在孕婦子宮中接受的劑量要低得多。 12、兒童用藥：本品目前尚無(wú)研究資料，不建議應(yīng)用于12歲以下的兒童。 13、老年用藥：參見【用法用量】，或遵醫(yī)囑。 14、藥物過量： （1）急性全身性毒性：將局麻藥誤注入血管，可能立即產(chǎn)生毒性反應(yīng)。當(dāng)給藥過量時(shí)需要1～2小時(shí)才達(dá)到血漿峰濃度，達(dá)峰時(shí)間取決于注射部位。因此中毒癥狀會(huì)延遲出現(xiàn)。全身性中毒反應(yīng)可能包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒可以表現(xiàn)為逐漸加重的相應(yīng)癥狀和體征。最先出現(xiàn)的癥狀是視覺和聽覺障礙，口周麻木、頭昏、輕微頭痛，麻刺感和感覺異常。語(yǔ)言障礙、肌肉僵直和肌肉震顫是非常嚴(yán)重的癥狀，可能是驚厥急性發(fā)作的先兆。不要將這些癥狀和神經(jīng)官能癥的行為相混淆。這些癥狀出現(xiàn)后，會(huì)出現(xiàn)意識(shí)喪失和癲癇大發(fā)作的驚厥，時(shí)間持續(xù)幾秒鐘至幾分鐘。由于突然驚厥引起的肌肉活動(dòng)增加和對(duì)呼吸的影響，會(huì)立即產(chǎn)生缺氧和碳酸過多的癥狀，在有些情況下甚至?xí)霈F(xiàn)窒息。呼吸和代謝性酸中毒會(huì)增加局麻藥的毒性作用。局麻藥通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和代謝途徑的重新分布，使機(jī)體得到恢復(fù)。一般來說，只要未注射大量的藥物，機(jī)體就可以很快得到恢復(fù)。發(fā)生心血管系統(tǒng)中毒情況更為嚴(yán)重，全身高濃度局麻藥會(huì)引起低血壓、心動(dòng)過緩、心率失常甚至心跳停止。在志愿者靜脈注射羅哌卡因會(huì)引起心臟傳導(dǎo)和心肌收縮抑制的癥狀。除非病人處于麻醉狀態(tài)或使用了大量的鎮(zhèn)靜劑如安定、巴比妥鈉，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒的現(xiàn)象一般出現(xiàn)于心血管毒性作用產(chǎn)生之前。 （2）急性中毒的治療：如果出現(xiàn)急性全身中毒的現(xiàn)象必須立即停止注射局麻藥。如果發(fā)生驚厥，必須治療。治療目的是供氧，中止驚厥和維持體循環(huán)。必要時(shí)可給予面罩供氧來輔助通氣。如果在15～20秒內(nèi)驚厥沒有自動(dòng)停止，必須靜脈給予抗驚厥藥。靜脈注射100～150mg硫噴妥鈉可快速中止驚厥發(fā)作，也可選擇起效緩慢的安定5～10mg靜脈注射。琥珀酰膽堿能很快地中止肌肉抽搐，但病人需要?dú)夤懿骞芎涂刂仆?。如果確實(shí)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)抑制癥狀（如低血壓、心動(dòng)過緩），可靜注5～10mg麻黃素，必要時(shí)2～3分鐘后重復(fù)推注。如果出現(xiàn)循環(huán)衰竭，必須立即進(jìn)行心肺復(fù)蘇，適當(dāng)?shù)墓┭?、通氣和維持循環(huán)以及治療酸中毒，對(duì)搶救生命尤為重要。

1.對(duì)下列參數(shù)應(yīng)作常規(guī)監(jiān)測(cè)： 血壓、心電圖、視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質(zhì)濃度、血肌酐、尿素氮、血液學(xué)參數(shù)、凝血值及肝功能。若上述參數(shù)發(fā)生了有臨床意義的變化，應(yīng)重新審核普樂可復(fù)的用量。 2.應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行腎功能檢測(cè)。在移植術(shù)后的頭幾天內(nèi)，應(yīng)特別監(jiān)測(cè)尿量。如有必要，須調(diào)整劑量。 3.2歲以下，EB病毒抗體陰性的兒童患者發(fā)生淋巴細(xì)胞增生癥的危險(xiǎn)性高。因此，對(duì)于該年齡組患者，之前應(yīng)進(jìn)行EB病毒血清學(xué)檢查，在用普樂可復(fù)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。 4.普樂可復(fù)不能與環(huán)孢素合用。 5.普樂可復(fù)與視覺及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。因此服用普樂可復(fù)并已出現(xiàn)上述不良作用的患者，不應(yīng)駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械。此種影響可能會(huì)因喝酒而加重。