吉非替尼片

達沙替尼片

本品主要成份為吉非替尼。 ?化學名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 ?分子式：C22H24ClFN4O3 ?分子量：446.90

本品主要成份為達沙替尼。

正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

國藥準字J20180014

國藥準字H20133271

本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見說明書。

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

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應當由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行治療。PH+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg,每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。PH+加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服(見【注意事項】)片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。治療持續(xù)時間：在臨床試驗中，本品治療均持續(xù)至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到完全細胞遺傳學緩解(CCyR)后停止治療的影響進行研究。為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。劑量遞增：在成年Ph+CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg,每日2次。不良反應發(fā)生時的劑量調(diào)整：骨髓抑制：在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓

各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列 (多見：>10％；常見：>1%且<10%；少見：>0.1%且<1%；罕見：>0.01%且<0.1%；極罕見：<0.01%) 基于在全球進行的臨床研究，擴大用藥/同情用藥以及上市后使用中的數(shù)據(jù)，在日本以外的地區(qū)間質(zhì)性肺病總的估計報告率約為0.3%，在日本約為3%。 一項雙盲的III期臨床研究中，比較本品加最佳支持治療 (BSC) 與安慰劑加BSC用于在既往接受過一個或兩個化療方案，且對最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1％。絕大多數(shù)報道的間質(zhì)性肺病型事件均來自東方人群，接受本品或安慰劑治療的東方人群患者中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率相似，分別為約3％和4％。一例間質(zhì)性肺病型事件導致死亡，為接受安慰劑治療的患者。 在日本的上市后藥物監(jiān)測研究中 (3350名患者) ，報道的接受本品治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8％。

詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠期使用 目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。 目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼 (按體表面積計為臨床

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠目前尚無充分的達沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動物研究已經(jīng)證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng·hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。哺乳目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學

1.藥理作用 吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。 吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。 2.毒理研究 非臨床 (體外) 研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程 (如QT間期) 的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突變分析 (細菌和體外哺乳動物細胞) 和裂解試驗 (體外哺乳動物細胞和體內(nèi)大鼠微核試驗) 中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天 (按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍) ，可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響 ，導致黃體量下降。 在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。 當

觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴重，并有死亡病例的報告。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導性肺炎的患者死亡率較高。 處方醫(yī)生應密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質(zhì)性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。 已觀察到肝轉(zhuǎn)氨酶升高 (見不良反應) ，罕有表現(xiàn)為肝炎。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應考慮停藥。 已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio， 國際標準化比率) 升高及/或出血事件 (見不良反應) 。服用華法林的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。 應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫(yī)：1.任何眼部癥狀。2.嚴重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食。這些癥狀應按臨床需要進行處理 (見不良反應)

1. 避免與CYP3A4強效抑制劑或誘導劑合用；2. 監(jiān)測心電圖，避免QT間期延長；3. 監(jiān)測血藥濃度，必要時調(diào)整劑量；4. 避免與食物同服，應空腹或餐后2小時服用；5. 定期監(jiān)測血常規(guī)，注意出血風險；6. 孕婦及哺乳期婦女慎用；7. 兒童用藥需在醫(yī)生指導下進行。