注射用地西他濱

硫酸氫氯吡格雷片

本品主要成份為地西他濱。

硫酸氫氯吡格雷片

江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司

樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20153037

國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116

適用于已經(jīng)治療、未經(jīng)治療、原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥(MDS)，包括按法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)協(xié)作組分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)(FAB分型)分類(lèi)的所有5個(gè)亞型[難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)、慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)]和按MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)分為中危-1、中危-2及高危等級(jí)的MDS。

用于以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件： 　　·心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者。 　　·急性冠脈綜合征的患者 　　-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。 　　-用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)用，可合并在溶栓治療中使用。

本品治療期間須進(jìn)行全血和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在開(kāi)始治療前還應(yīng)檢測(cè)肝臟生化和血清肌酐。 推薦兩種給藥方案： 給藥方案一(3天給藥方案) 地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時(shí)以上，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天。患者可預(yù)先使用常規(guī)止吐藥。 給藥周期 每6周重復(fù)一個(gè)周期。推薦至少重復(fù)4個(gè)周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個(gè)周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。 依據(jù)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查值進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥 如果經(jīng)過(guò)前一個(gè)周期的地西他濱治療，血液學(xué)恢復(fù)(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過(guò)6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進(jìn)行暫時(shí)性的調(diào)整： ●恢復(fù)時(shí)間超過(guò)6周，但少于8周-給藥應(yīng)延遲2周，且重新開(kāi)始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時(shí)一次，(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)； ●恢復(fù)時(shí)間超過(guò)8周，但少于10周-患者應(yīng)進(jìn)行疾病進(jìn)展的評(píng)估(通過(guò)骨髓穿刺評(píng)估)，如未出現(xiàn)進(jìn)展，給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開(kāi)始時(shí)劑量應(yīng)減少到11mg/m2，每8小時(shí)一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下來(lái)的周期中，根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。 依據(jù)非血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥 ●在第一個(gè)地西他濱治療周期后，如果出現(xiàn)以下非血液學(xué)毒性，暫停地西他濱用藥直至毒性消失：1)血清肌酐≥2mg/dL；2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素≥2倍正常值最高上限(ULN)；3)活動(dòng)性或未控制的感染。 給藥方案二(5天給藥方案) 地西他濱的給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時(shí)，每天一次，連續(xù)5天。每4周重復(fù)一個(gè)周期?；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。 如果出現(xiàn)骨髓抑制，后續(xù)治療周期應(yīng)推遲至血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出現(xiàn)非血液學(xué)毒性亦應(yīng)參照方案一處理。 基于國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)提示與3天給藥方案相比，5天給藥方案具有更好的耐受性。該方案已經(jīng)在國(guó)外獲得批準(zhǔn)。中國(guó)人群應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。請(qǐng)主治醫(yī)生根據(jù)中國(guó)患者自身狀況選擇合理給藥方案。 靜脈給藥操作 地西他濱是細(xì)胞毒性藥物，操作和配制地西他濱時(shí)應(yīng)當(dāng)小心。應(yīng)當(dāng)采用恰當(dāng)?shù)奶幚砗吞幹每鼓[瘤藥物的手段。 本品應(yīng)當(dāng)在無(wú)菌條件下用10mL注射用水復(fù)溶：配制成每毫升約含5.0mg地西他濱，pH6.7～7.3的溶液。復(fù)溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液進(jìn)一步稀釋成終溶度為0.1～1.0mg/mL的溶液。建議即配即用。如復(fù)溶后15分鐘未能使用，稀釋液必須用2～8℃的冷輸液配制，并在2~8℃(360F~460F)保存，最多不超過(guò)7小時(shí)。 只要溶液和容器允許，非口服給藥的藥品在給藥前應(yīng)檢查可見(jiàn)異物和顏色。當(dāng)出現(xiàn)可見(jiàn)異物或顏色變化，請(qǐng)勿使用。

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本品禁用于已知對(duì)地西他濱或其他成份過(guò)敏的患者。

臨床研究經(jīng)驗(yàn)：已在42,000多例患者中對(duì)氯吡格雷的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中9000例患者治療不少于1年。包括了在CAPRIE，CURE，CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無(wú)關(guān)。 　　從國(guó)外臨床研究中，發(fā)生率≥0.1%的不良反應(yīng)，所有嚴(yán)重的及與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在下面按照世界衛(wèi)生組織分類(lèi)列出。不良反應(yīng)的發(fā)生率定義為：常見(jiàn)（>1/100，10）；不常見(jiàn)（>1/1,000，100）；罕見(jiàn)（>1/10,000，<1/1,000）。 　　在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)影響按照其嚴(yán)重程度遞減排序。 　　中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常： 　　—不常見(jiàn)：頭痛、頭昏和感覺(jué)異常 　　—罕見(jiàn)：眩暈 　　胃腸道系統(tǒng)異常： 　　—常見(jiàn)：腹瀉、腹痛和消化不良 　　—不常見(jiàn)：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便秘、胃腸脹氣。 　　血小板、出血和凝血異常： 　　—不常見(jiàn)：出血時(shí)間延長(zhǎng)和血小板減少 　　皮膚和附屬器異常： 　　—不常見(jiàn)：皮疹和瘙癢

孕婦及哺乳期婦女用藥：·懷孕期 　　因尚無(wú)妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)物之間或間接的證據(jù)表明氯吡格雷對(duì)懷孕、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用。 　　·哺乳期 　　對(duì)大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其他代謝可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出。 兒童用藥：尚無(wú)在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)。

本品安全性數(shù)據(jù)來(lái)自楊森公司產(chǎn)品達(dá)珂(DacogenTM)國(guó)外臨床研究和臨床使用經(jīng)驗(yàn)。尚缺乏中國(guó)人群使用經(jīng)驗(yàn)。臨床研究經(jīng)驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行的，藥物在臨床試驗(yàn)觀測(cè)到的不良反應(yīng)率不能直接與其他藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較，也不能反應(yīng)實(shí)際使用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、發(fā)熱、惡心、咳嗽、瘀點(diǎn)、便秘、腹瀉、高血糖。l期臨床試驗(yàn)中.地西他濱治療組最常見(jiàn)的(≥1%)需要臨床干預(yù)的不良反應(yīng)停藥：血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、肺炎、鳥(niǎo)型分支桿菌復(fù)合感染、心跳呼吸驟停、血膽紅素升高，顱內(nèi)出血、肝功能異常。延遲用藥：中性粒細(xì)胞減少、肺水腫、房顫、中樞系統(tǒng)感染、發(fā)熱*********粒細(xì)胞減少。劑量減少：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、嗜睡、水腫、心動(dòng)過(guò)速、抑郁、咽炎。關(guān)于不良反應(yīng)信息的討論對(duì)地西他濱進(jìn)行了3項(xiàng)單組研究(N=66，N=98，N=99)和1項(xiàng)以支持治療為對(duì)照的研究(N=83地西他濱治療組，N=81支持治療組)。下列數(shù)據(jù)反映了地西他濱組83名病患在治療MDS試驗(yàn)中的不良反應(yīng)情況。該研究中，患者給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天，每6周為一周期。地西他濱治療的中位治療周期數(shù)為3(0～9)。

藥效學(xué)特性： 　　氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過(guò)釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。 　　氯吡格雷75mg，每日一次人體重復(fù)口服給藥，從第一天開(kāi)始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%,一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。 　　毒理學(xué)研究： 　　在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見(jiàn)的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。 　　大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天

中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥在地西他濱治療過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，須進(jìn)行全血和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在第一個(gè)周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量需按照“用法用量”所述進(jìn)行調(diào)整[見(jiàn)用法用量]。醫(yī)生應(yīng)考慮早期應(yīng)用生長(zhǎng)因子和/或抗生素以防止MDS患者發(fā)生感染。在用藥的第一或第二周期較常出現(xiàn)骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少，但并不一定意味著基礎(chǔ)疾病MDS的病情進(jìn)展。孕婦用藥：孕婦使用地西他濱會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。根據(jù)地西他濱的作用機(jī)制，本品會(huì)對(duì)生育產(chǎn)生不良影響。在小鼠和大鼠試驗(yàn)中，地西他濱顯示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期婦女中尚未進(jìn)行充分的、有良好對(duì)照的地西他濱臨床研究。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對(duì)胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕[見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥]3有生育能力婦女用藥建議有生育能力的婦女在接受地西他濱治療期間及治療結(jié)束后的1個(gè)月內(nèi)避免懷孕。有生育能力的婦女須被告知在用藥期間采取有效的避孕措施[見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥]。根據(jù)地西他濱的作用機(jī)制，如在懷孕期間用藥，地西他濱會(huì)對(duì)胎兒造成損傷。男性用藥：男性在接受地西他濱治療期間及治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)也應(yīng)避免生育[見(jiàn)藥理毒理]。伴侶有生育能力的男性須被告知在用藥期間采取有效的避孕措施。根據(jù)地西他濱的作用機(jī)制，地西他濱會(huì)影響DNA合成，造成胎兒損傷。肝腎功能不全者：尚無(wú)肝腎功能不全患者使用地西他濱的報(bào)道，因此，這些病患使用地西他濱時(shí)應(yīng)注意。由于代謝途徑廣泛，細(xì)胞色素P450系統(tǒng)不被考慮。在臨床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dl或轉(zhuǎn)氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中膽紅素>1.5mg/dl的病患不使用地西他濱。

由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑或溶栓藥物治療病人應(yīng)慎用氯吡格雷，病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。 　　在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾?。ㄌ貏e是胃腸、眼內(nèi)疾?。┑幕颊呱饔?。應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯吡格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷。 　　應(yīng)用氯吡格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜（TTP），有時(shí)在用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TTP可能威脅病人