硫酸阿米卡星氯化鈉注射液

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分為硫酸阿米卡星。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20020073

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20200022

1、本品用于對(duì)硫酸阿米卡星敏感的革蘭氏陰性菌，包括假單胞菌屬菌，大腸桿菌，變形菌屬菌(吲哚陰性和陽性)、普羅威登斯菌屬菌、克雷伯沙雷菌屬菌、腸桿菌屬菌和不動(dòng)桿菌屬菌，以及葡萄球菌屬菌等所引起的下列嚴(yán)重感染的短期治療：敗血癥，包括新生兒敗血癥；呼吸系統(tǒng)感染；骨骼和關(guān)節(jié)感染；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，包括腦膜炎等；皮膚和軟組織感染，包括燒傷和術(shù)后感染(包括血管手術(shù))等；胃腸道感染，包括腹膜炎等；復(fù)雜性和遷延性尿路感染；

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開展臨床試驗(yàn)。

1、緩慢靜脈滴注，滴注時(shí)間一般為每次30-60分鐘，嬰兒滴注時(shí)間要達(dá)到1-2小時(shí)。 2、對(duì)于腎功能正常的成人、兒童以及幼兒的推薦劑量是15mg/kg/天，以相同的用藥間隔時(shí)間分成2-3個(gè)相同的劑量，即每12小時(shí)給予7.5mg/kg或每8小時(shí)給予5mg/kg，較胖的患者劑量不能超過1.5g/天。 3、對(duì)于新生兒來說，推薦首先使用負(fù)荷劑量10mg/kg，然后每12小時(shí)給予7.5mg/kg。 4、當(dāng)用于不復(fù)雜的尿路感染時(shí)，每天兩次給予250mg阿米卡星是合適的。 5、治療期間應(yīng)盡可能定期的測(cè)定血藥濃度的峰值和谷底值。峰值超過35mg/ml（給予后30-90min）或者谷底值（在下次給予前）高于10mg/ml者應(yīng)該避免出現(xiàn)。根據(jù)要求應(yīng)調(diào)整劑量。本品療程以7-10天為宜。 （1）如果可行，應(yīng)該盡量減少療程從而減少治療期限。無論用什么方式給藥，每天的總的劑量都不能超過15mg/kg/天。對(duì)于復(fù)雜的嚴(yán)重的感染，治療時(shí)間可以超過10天，但阿米卡星的使用應(yīng)該被重新評(píng)價(jià)。 （2）如果持續(xù)使用，阿米卡星的血藥濃度、腎臟、聽覺以及前庭的功能都應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)阿米卡星敏感的菌群所導(dǎo)致的不復(fù)雜的感染來說，使用推薦劑量后應(yīng)該在24小時(shí)或48小時(shí)后就產(chǎn)生作用。 （3）如果3至5天后仍沒有出現(xiàn)明確的臨床效果，那么治療就應(yīng)該停止，來重新評(píng)價(jià)所感染的菌群的藥物敏感性。 （4）對(duì)于腎臟功能不全患者的劑量調(diào)整方案如下：如果有可能，應(yīng)該通過合適的方法來監(jiān)測(cè)血液中的阿米卡星的濃度。腎臟損傷的病人的給藥方法可以有兩種方式調(diào)整：劑量不變，延長(zhǎng)每次給藥的間隔時(shí)間；或者間隔時(shí)間不變，減少每次用藥的劑量。兩種方式都要以患者的肌酐清除率和血肌酐的含量為依據(jù)。因?yàn)檫@些參數(shù)與氨基糖甙類藥物在腎損傷患者中代謝的半衰期密切相關(guān)。這些給藥方案應(yīng)該與臨床和實(shí)驗(yàn)的仔細(xì)觀測(cè)相符合，并且在必要時(shí)調(diào)整方案。但是當(dāng)進(jìn)行透析時(shí)兩種方法都不能使用。劑量不變延長(zhǎng)給藥間隔-如果無法測(cè)定肌酐清除率并且病人情況穩(wěn)定，那么每次給藥的間隔時(shí)間（以小時(shí)表示）為血肌酐含量的數(shù)值乘以9。例如如果血肌酐的濃度為2mg/100ml，那么給藥方案就應(yīng)該是推薦劑量（7.5mg/kg）每次間隔時(shí)間為18小時(shí)。間隔時(shí)間不變而減少每次劑量-對(duì)于腎臟損傷的病人來說，如果給藥間隔時(shí)間不變，那么就應(yīng)該減少每次給予的劑量。血中的阿米卡星的濃度要準(zhǔn)確測(cè)定為避免濃度超過35μg/ml。如果無法測(cè)定血藥濃度，病人情況良好，那么血肌酐濃度和肌酐清除率的值是最易獲得的可靠指標(biāo)來判定腎損傷的程度，作為用藥劑量的指導(dǎo)。首先，首次給予一個(gè)正常劑量，7.5mg/kg，即負(fù)荷劑量。這個(gè)負(fù)荷劑量與正常所推薦的劑量一樣，都是通過以上述腎功能正常的患者來計(jì)算的。 （5）為了決定每12小時(shí)間隔時(shí)間的維持劑量的大小，負(fù)荷劑量應(yīng)該根據(jù)肌酐清除率的降低程度而相應(yīng)減少，一個(gè)替代辦法是根據(jù)病人的血肌酐濃度將正常推薦劑量分散，從而減少給藥劑量，（以12小時(shí)為間隔時(shí)間，這是對(duì)于那些血肌酐的濃度已知的患者而言）。 上述的給藥方案并不是需要嚴(yán)格執(zhí)行的，只是在阿米卡星的血藥濃度無法測(cè)定的情況下提供一個(gè)指導(dǎo)原則。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過8小時(shí)。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1、對(duì)阿米卡星過敏者禁用。 2、有對(duì)氨基糖甙類藥物過敏史或嚴(yán)重毒性反應(yīng)者禁用。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對(duì)31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對(duì)照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國(guó)人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對(duì)照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

所有的氨基糖甙類藥物都可能導(dǎo)致聽覺、前庭和腎臟的毒性以及神經(jīng)肌肉阻滯（參見注意事項(xiàng)）?，F(xiàn)在或過去有過腎臟損害的，用其它耳毒性或腎毒性藥物的，以及長(zhǎng)期超量使用該類藥物的患者以上副作用的發(fā)生率會(huì)隨之增加。本品的主要不良反應(yīng)如下： 1、神經(jīng)毒性：耳毒性，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的毒性作用會(huì)導(dǎo)致聽覺喪失，平衡性喪失或者兩者同時(shí)發(fā)生。阿米卡星主要影響聽覺功能。耳蝸的損害包括高頻性耳聾并且通常發(fā)生在臨床出現(xiàn)聽力喪失的癥狀之前。 2、神經(jīng)毒性：神經(jīng)肌肉阻滯，使用氨基糖甙類藥物后可發(fā)生急性肌肉麻痹和呼吸暫停。 3、腎毒性：血肌酐的升高，蛋白尿，出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，氨質(zhì)血癥以及少尿癥狀都有過報(bào)道。當(dāng)停止使用藥物這些腎毒性表現(xiàn)是可逆的。 4、其它：除了上述的一些反應(yīng)外，還有一些其他反應(yīng)，例如皮疹、藥源性發(fā)熱、頭疼、感覺異常、震顫、惡心和嘔吐、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)痛、貧血和低血壓等。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對(duì)雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

1、由于非腸道給予的氨基糖甙類藥物具有耳毒性和腎毒性，并且使用14天以上的安全性評(píng)價(jià)也還沒有相關(guān)的資料。因此對(duì)于使用這類藥物的病人需要密切的臨床觀察。 2、神經(jīng)毒性：其主要的表現(xiàn)是前庭和持續(xù)性雙側(cè)聽覺神經(jīng)毒性，當(dāng)使用了超大劑量的藥物的病人，無論是先前已經(jīng)有腎臟的損害還是腎功能正常都可以發(fā)生這種神經(jīng)毒性。當(dāng)然氨基糖甙類藥物對(duì)于已經(jīng)有腎臟損害的病人其產(chǎn)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)性更大。高頻耳聾通常首先出現(xiàn)，且能夠被聽覺測(cè)試檢查出來。如果發(fā)生眩暈，表明有前庭損害。神經(jīng)毒性的其他表現(xiàn)還有麻木、皮膚針刺感、肌顫和驚厥等。氨基糖甙類藥物導(dǎo)致的聽覺損害的風(fēng)險(xiǎn)性隨著血藥濃度的峰值和谷值的增加而增加。有的病人在治療期間會(huì)有耳蝸的損害，但沒有出現(xiàn)癥狀，必須警告他們藥物有可能對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有損傷，而且即使藥物停止以后，也有可能發(fā)生全部或部分的不可逆性的雙側(cè)耳聾。氨基糖甙藥物的耳毒性通常是不可逆的。 3、腎毒性：氨基糖甙類藥物還具有腎毒性。對(duì)于那些有腎臟損害或長(zhǎng)期超量使用這類藥物的病人其產(chǎn)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)性更大。那些已知腎臟損害的或者懷疑有腎損害的病人，要在治療開始就密切注意腎臟和第八對(duì)腦神經(jīng)的功能，以及治療的最初階段其腎臟功能是完好的，但治療期間出現(xiàn)腎臟損害的表現(xiàn)的病人也要密切注意。如果可行，要監(jiān)測(cè)氨基糖甙藥物的血藥濃度以保證其達(dá)到治療濃度并避免其產(chǎn)生可能的毒性，使得其血中濃度的峰值小于35mg/ml。尿液的比重的下降、尿蛋白的增加以及細(xì)胞和管性出現(xiàn)都要密切檢查。血中尿素氮、肌酐或者肌酐清除率都應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于那些年齡已足夠大的病人其聽力量表應(yīng)該建立，特別是那些高風(fēng)險(xiǎn)人群。一旦有證據(jù)表明病人產(chǎn)生耳毒性（眩暈、頭昏、耳鳴、轟鳴及聽力喪失）或腎毒性，那么立刻需要停止給藥或者調(diào)整劑量。 4、有報(bào)道表明在非腸道給予、局部注射（例如在矯形外科或胃腸道激惹表現(xiàn)或者局部治療膿胸時(shí)）以及口服氨基糖甙類藥物后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸麻痹。無論采用哪種途徑給予氨基糖甙類藥物，這些癥狀產(chǎn)生的可能性都是要考慮的，特別是那些正進(jìn)行麻醉或給予了神經(jīng)肌肉阻滯藥（例如筒箭毒堿，琥珀酰膽堿，十羥季胺）或者接受了大量檸檬酸鹽抗凝的血液的病人。如果阻滯發(fā)生，鈣鹽可以逆轉(zhuǎn)這些表現(xiàn)，但是機(jī)械通氣是需要的。 5、由于阿米卡星在腎臟分泌系統(tǒng)具有較高濃度，患者應(yīng)該多喝水來減輕對(duì)腎小管的化學(xué)刺激。在開始治療前以及治療期間每天都應(yīng)該用常規(guī)方法來監(jiān)測(cè)腎臟功能。如果腎臟激惹癥狀出現(xiàn)（例如管型、白細(xì)胞或紅細(xì)胞，或者蛋白尿），應(yīng)該增加飲水量。 6、如果其它腎臟功能損害的表現(xiàn)出現(xiàn)例如肌酐清除率下降、尿比重降低，血尿素氮、肌酐增加，或者少尿，那么藥物劑量應(yīng)該減少（參看用法與用量）。如果出現(xiàn)氮質(zhì)血癥或者漸進(jìn)尿排泄減少，那么立刻停止該藥物治療。 7、體外研究發(fā)現(xiàn)氨基糖甙類與β-內(nèi)酰胺抗生素（青霉素或先鋒霉素）聯(lián)合會(huì)導(dǎo)致交叉過敏。當(dāng)由不同給藥途徑給予基糖甙類藥物或青霉素型藥物會(huì)導(dǎo)致半衰期降低和血藥濃度降低。 9、氨基糖甙類藥物的交叉過敏也已經(jīng)被證實(shí)。當(dāng)與其它抗生素合用時(shí)，阿米卡星會(huì)導(dǎo)致不敏感的菌群過分生長(zhǎng)，如果這些情況發(fā)生，應(yīng)該制定合適的治療措施。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心