阿瑞匹坦膠囊

依西美坦片

本品主要成份為阿瑞匹坦。

依西美坦

杭州默沙東制藥有限公司

國藥準字J20160005

H20120400

阿瑞匹坦膠囊與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于預防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。(參見“用法用量”)。

適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

本品的劑型為口服膠囊。在阿瑞匹坦膠囊與一種糖皮質(zhì)激素和一種5-HT3拮抗劑聯(lián)合治療方案中，本品給藥3天。在開始治療前需仔細閱讀5-HT3拮抗劑的說明書。本品的推薦劑量是在化療前1小時口服125mg(第1天)，在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。

一次一片(25mg)，一日一次，飯后口服。輕度肝腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量。

在大約6500名患者中對阿瑞匹坦的總體安全性進行了評估。高度致吐性化療(HEC)國內(nèi)臨床試驗在接受高度致吐性抗腫瘤化療(HEC)的中國患者中開展了一項隨機對照的臨床研究，在該研究中412名患者在化療第1周期接受了阿瑞匹坦的治療，其中240名患者繼續(xù)進入第2階段的化療。阿瑞匹坦聯(lián)合格拉司瓊和地塞米松(阿瑞匹坦治療組)給藥方案的總體耐受性良好。臨床中出現(xiàn)的主要不良事件為輕度到中度。詳見說明書。

對本品或本品內(nèi)賦形劑過敏的患者禁用。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：尚未在孕婦中進行充分和對照良好的研究。只有當對母親和胎兒的潛在收益超過潛在風險時，才可在妊娠期間使用阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由于許多藥物可分泌到人乳汁中，并且本品對接受哺乳的嬰兒可能產(chǎn)生的不良反應，因此，必須根據(jù)藥物對母親的重要性決定是否停止哺乳或停止藥物治療。兒童用藥：在兒童中使用本品的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：在臨床研究中，老年人（年齡＞65歲）使用本品的安全性和有效性與較年輕患者（<65歲）相當。因此，老年患者使用本品無需調(diào)整劑量。

藥理作用:乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結(jié)合而使其失活(該作用也稱自毀性抑制)，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。毒理研究:單次給藥毒性：小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達3200mg/kg(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍)時，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍)時，動物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達400mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計算，分別約為人臨床推的80倍和4000倍)時，動物出現(xiàn)驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續(xù)給藥12周時，均表現(xiàn)出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日(按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的1.5倍)時，出現(xiàn)胎盤重量增加;劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異?；蚶щy，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍)時，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日(按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍)時，出現(xiàn)胎盤重量降低;劑量為270mg/kg/日時，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低;劑量小于或等于270mg/kg/日(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍)時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險。交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日(按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍)時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日(按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的8倍)時，對雌性大鼠生育力參數(shù)(如卵巢功能、交配行為、受孕率)無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。大鼠經(jīng)口給予放射標記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

本品是一種劑量依賴性 CYP3A4抑制劑，在主要通過CYP3A4代謝的藥物的患者中聯(lián)用時必須慎用；某些化療藥物是通過CYP3A4代謝的（參見藥物相互作用）。阿瑞匹坦125 mg/80 mg療法對CYP3A4的中度抑制作用可使這些同時服用藥物的血藥濃度升高（參見“藥物相互作用”）。 本品與華法林同時使用時，可導致凝血酶原時間的國際標準化比率（INR）明顯降低。需要長期服用華法林治療的患者，在每個化療周期開始使用本品的3天給藥方案后的兩周時間內(nèi)，特別是在第7－10天，應該密切監(jiān)測INR（見“藥物相互作用”）。

絕經(jīng)前的女性患者一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類藥物連用，以免出現(xiàn)干擾作用。中、重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應增加。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。